桥本甲状腺炎西药治疗进展

王迪，梁伟娟，许雷鸣，马丹，郝丛莉，侯世佳，肖艳

(新疆医科大学附属乌鲁木齐市中医医院内分泌科，乌鲁木齐 830000)

桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)作为常见自身免疫性疾病，主要因机体免疫异常导致，免疫抗体攻击、破坏部分甲状腺细胞造成甲状腺分泌不足，而剩余完好甲状腺细胞为了维持甲状腺功能会代偿性生成大量甲状腺激素，继而影响甲状腺代偿能力[1]。据报道，HT发生率为1%～2%，男女发病比例达1∶5～1∶10，且近年来HT发病率逐年升高[2]。HT的诱发因素较多，包括碘过量摄入、病毒感染、辐射等，疾病发生后会出现甲状腺肿大、甲状腺功能减退等表现。研究发现，20%～30%的HT患者会并发甲状腺功能减退[3]。而甲状腺功能持续减退不仅会引发消化系统、心血管系统疾病，还可能并发恶性贫血、风湿性关节炎等，严重者可能会导致癌变[4]。Liu等[5]研究指出，HT是甲状腺癌发生的独立危险因素之一，早期治疗HT并定期监测甲状腺激素水平可预防甲状腺癌的发生。甲巯咪唑、左甲状腺素钠等是目前临床治疗HT的常用西药，前者通过抑制甲状腺激素合成达到治疗效果，后者通过补充甲状腺激素合成达到治疗效果，可在一定程度上改善患者甲状腺功能，减轻各类临床症状[6-7]。但近年来报道指出，采用泼尼松、地塞米松、硒酵母等西药治疗HT也取得较好的疗效，且随着医疗水平的提高，更多新型西药逐渐应用于HT的治疗[8]。现就HT西药治疗进展予以综述。

1 HT的发病机制

目前HT的确切发病机制尚未明确，多认为是遗传、免疫与环境因素相互作用所致[9]。人类白细胞抗原是免疫遗传学重要基因，研究发现，此基因位点部分等位基因是自身免疫性甲状腺疾病易感相关基因，不仅可影响T细胞阳性、阴性选择引发免疫反应，还可结合甲状腺自身抗原激活T、B淋巴细胞，促进甲状腺自身抗体分泌，从而损伤甲状腺细胞[10]。研究指出，HT的发生与T细胞紊乱密切相关，辅助性T细胞过度活跃会抑制T淋巴细胞生成，导致甲状腺免疫功能异常[11]。同时，T、B淋巴细胞浸润甲状腺可促使甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体等大量生成，继而损伤甲状腺上皮细胞，导致甲状腺细胞坏死[12]。据报道，机体感染病毒后会增强自身抗原，促使组织相容性复合体生成，进而提高甲状腺球蛋白免疫原性，从而加重甲状腺细胞损伤[13]。研究指出，摄入大量碘不仅会损伤甲状腺细胞膜，碘还会结合机体氧化代谢产物，生成有毒物质参与甲状腺自身免疫反应过程，刺激甲状腺上皮细胞产生大量组织相容性复合体，并使其转化为抗原呈递细胞，损伤甲状腺组织[14]。此外，碘含量过高还会促进氧自由基生成，诱导甲状腺细胞凋亡[15]。

2 HT的西药治疗

目前，HT的治疗主要以药物为主，其中西药因具有起效快、疗效佳等优势在临床广泛应用。西药治疗的关键在于调节甲状腺激素水平，以改善甲状腺功能，延缓疾病发展。尽管西药治疗HT的作用及安全性已在临床中体现，但有关HT患者西药治疗方案尚未统一，且现有研究未能全面分析西药治疗的疗效及安全性，仍需对HT西药治疗进行进一步研究，以明确不同西药的治疗效果。

2.1甲巯咪唑 甲巯咪唑是HT常用的咪唑类抗甲状腺药物，可抑制甲状腺内过氧化酶生成，阻止吸聚甲状腺内碘化物氧化，影响偶联酪氨酸，从而减少甲状腺激素生成，改善甲状腺功能[16]。研究发现，甲巯咪唑能够阻碍B淋巴细胞合成抗体，降低甲状腺抗原水平，改善抑制性T细胞功能[17]。目前，关于甲巯咪唑治疗自身免疫性甲状腺炎的研究较多，方永碧和何德全[18]研究显示，甲巯咪唑单独应用治疗自身免疫性甲状腺炎的有效率达66.67%(12/18)，联合地塞米松治疗效果更佳，有效率达94.44%(17/18)。胡文华与王伟伟[19]研究发现，甲巯咪唑联合左甲状腺素钠治疗甲状腺疾病效果较好，更利于降低甲状腺激素水平，且安全性更高。综上可知，甲巯咪唑可下调甲状腺激素水平，单独用于甲状腺疾病虽有一定疗效，但联合其他药物治疗效果更佳，未来可考虑在甲巯咪唑治疗的基础上联合地塞米松、左甲状腺素钠或其他药物治疗，以提高HT患者整体获益。但上述两项研究也存在局限性，未来仍需展开甲巯咪唑与其他药物单独治疗HT的对比研究，以明确甲巯咪唑的应用效果。

2.2左甲状腺素钠 甲状腺激素作为机体重要激素，可参与糖脂代谢、蛋白质代谢等过程，维持机体正常生理平衡[20]。有报道指出，甲状腺激素少量减少时甲状腺疾病患者并无明显不适感，但随着疾病的发展，甲状腺激素水平持续降低会导致代谢紊乱，造成脂质大量堆积，细胞活性降低，继而可能引发心血管疾病，威胁患者生命安全[21]。相关研究表明，适当补充内源性或外源性甲状腺激素有利于维持甲状腺代偿功能，遏制疾病进展[22]。左甲状腺素钠是一种甲状腺激素类药物，主要成分为甲状腺素，经机体吸收后可转化为三碘甲腺原氨酸，增加机体甲状腺激素水平[23]。张杰群等[24]研究发现，左甲状腺素钠单独治疗HT的有效率低于联合中成药制剂[46.5%(33/71)比84.5%(60/71)]，但左甲状腺素钠单独应用及与中成药制剂联合应用均可提高甲状腺激素水平、降低甲状腺抗体水平。根据上述研究可知，左甲状腺素钠虽可调节甲状腺激素水平，但联合中成药治疗可提高患者整体获益，未来可考虑在左甲状腺素钠治疗基础上联合中成药干预以进一步提升疗效。此外，张誉洋等[25]研究指出，左甲状腺素钠长期应用可能会导致心脏肥厚，引发心动过速、心悸等症状。因此，临床采用左甲状腺素钠治疗HT期间，需密切观察患者临床体征，若出现不良反应，需立即停药，待不良反应消失后再应用，避免不良事件发生。

2.3泼尼松 泼尼松是临床常用的肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏作用，能够抑制结缔组织异常增生，改善毛细血管细胞膜通透性，抑制组胺物质释放[26]。目前，泼尼松广泛用于自身免疫性疾病的治疗。据报道，泼尼松治疗甲状腺炎症疾病的主要机制为调节机体免疫功能，抑制局部、全身炎症反应等，可通过抑制甲状腺抗体、抗原结合及炎症因子释放，最终发挥抗病毒、抗炎作用，减轻临床症状[27]。孙娜等[28]研究观察泼尼松治疗甲状腺炎的疗效，结果显示，泼尼松联合疏风解毒胶囊联合治疗的临床总有效率、证候积分改善幅度均高于泼尼松单独治疗，且停药后复发率低于泼尼松单独治疗。泼尼松虽可单独治疗HT，但联合中成药治疗的治疗效果更显著，更利于减轻临床症状，预防疾病复发，因此未来可考虑将泼尼松与疏风解毒胶囊联合用于HT治疗，以提升患者整体获益。但目前关于泼尼松应用剂量尚存在争议，周琼等[29]采用不同剂量泼尼松治疗甲状腺炎患者，结果显示，小剂量(15 mg/d)、常规剂量(30 mg/d)泼尼松治疗总有效率相当，但小剂量泼尼松治疗不良反应发生率较低。综上，小剂量泼尼松治疗HT也可取得相同的效果，且不良反应少，因此未来建议采用小剂量泼尼松治疗HT，以减轻患者身心负担，但治疗期间仍需重点监测药物不良反应。

2.4环磷酰胺 环磷酰胺作为强效免疫抑制剂，进入机体后可非特异性杀伤抗原敏感淋巴细胞，并限制淋巴细胞转化为免疫母细胞，抑制免疫反应，同时可阻滞T、B淋巴细胞分裂，阻止抗原生成[30]。目前，环磷酰胺已用于自身免疫性甲状腺疾病的治疗，且对体液免疫、细胞免疫均具有较好的抑制作用[31]。李冬梅等[32]研究显示，环磷酰胺治疗HT安全有效，可降低甲状腺相关自身抗体水平，缩小甲状腺体积，预防甲状腺功能减退发生。综上，环磷酰胺治疗HT效果较佳，但目前临床多用于风湿免疫性疾病、系统性红斑狼疮等治疗，关于HT的治疗报道较少，未来仍需开展环磷酰胺治疗HT的研究。目前，环磷酰胺在自身免疫性疾病治疗中的不良反应备受临床重视，徐婧等[33]研究发现，环磷酰胺的主要不良反应为脱发、胃肠道反应等，而女性、静脉-口服序贯给药等不良反应的发生风险更高。根据上述研究结果，未来采用环磷酰胺治疗HT时，应重点关注女性不良反应发生情况，并适当减少药物用量，同时采用单一口服或静脉给药方式，避免静脉-口服序贯给药，以尽可能减少不良反应的发生。

2.5地塞米松 细胞因子是参与炎症反应、免疫应答等的重要物质，不仅可调控内分泌、神经系统等，还可维持甲状腺功能、调节免疫系统[34]。肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等是介导炎症反应的主要细胞因子，可诱导机体炎症反应，参与HT发生、发展过程，且此类因子表达增加会引发机体免疫反应，促进细胞因子生成，加重免疫功能紊乱程度，从而进一步推进疾病发展，促进甲状腺功能恶化[35]。T淋巴细胞可分为辅助性T细胞(helper T cell，Th)1、Th2细胞两类，其中Th1细胞主要分泌白细胞介素-2，具有活化巨噬细胞、诱导细胞免疫的作用；Th2细胞主要分泌白细胞介素-10、白细胞介素-14等因子，可介导免疫球蛋白E生成，活化B细胞，参与体液免疫。有报道指出，Th1/Th2细胞失衡在HT发生过程中具有重要的促进作用[36]。地塞米松是临床常用糖皮质激素类药物，具有较强抗炎、免疫抑制等作用，可降低自身抗体滴度，阻碍抗原抗体复合物生成，保护细胞膜；同时，地塞米松可保护甲状腺滤泡，避免抗原损伤甲状腺细胞，继而提高甲状腺功能[37]。崇显瑾等[38]研究指出，地塞米松单独治疗自身免疫性甲状腺炎患者可降低Th1/Th2细胞因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-10等水平，但相关细胞因子水平降低幅度低于地塞米松联合甲状腺素钠治疗。马继贤等[39]研究指出，局部注射地塞米松与利多卡因治疗甲状腺炎的有效率达97.6%(41/42)，且治疗期间仅1例发生失眠。地塞米松治疗HT效果较好，采用局部注射给药方式可使药物直达病灶，继而快速缓解疼痛、甲状腺肿大等症状，且药物不经胃肠道可显著减少不良反应发生，但与地塞米松单独治疗相比，联合甲状腺激素类药物的治疗效果更佳。因此，未来考虑HT患者在糖皮质激素治疗的基础上联合甲状腺激素类药物或抗甲状腺药物等，以提高治疗效果，同时尽量采用局部注射给药方式，避免不良反应发生。

2.6硒酵母 硒是机体内必需的微量元素，主要存在于甲状腺，以硒蛋白形式发挥作用。据报道，HT的发生可能与硒缺乏有关，硒蛋白中的谷胱甘肽过氧化物酶具有抗氧化作用，不仅可清除氧自由基，维持甲状腺细胞膜完整性，还可参与甲状腺激素合成，而硒缺乏会降低谷胱甘肽过氧化物酶抗氧化能力，导致过氧化物质损伤甲状腺细胞，引发疾病[40]。同时，硒缺乏还会降低脱碘酶活性，影响总甲状腺素转化，进而可能导致硒蛋白S基因突变，增加炎症因子表达，促进疾病发展[41]。硒酵母是一种硒元素与酵母结合物，主要成分硒元素以甲硫氨酸形式表示，而酵母是啤酒酵母在含硒培养基中发酵而来，具有提高机体免疫力、抗氧化、清除氧自由基等作用[42]。何婉霞等[43]将106例HT患者分为对照组(左甲状腺素钠)与观察组(硒酵母)，结果发现，观察组甲状腺自身抗体水平、氧化应激水平均低于对照组，甲状腺激素水平改善幅度优于对照组，且两组均无严重不良反应发生。综上可知，硒酵母治疗HT的效果优于左甲状腺素钠，更利于降低氧化应激水平，提高患者甲状腺功能。但周路路等[44]通过比较左甲状腺素钠、硒酵母单独及两者联合应用治疗HT的效果发现，与左甲状腺素钠单独治疗相比，硒酵母单独治疗虽有利于降低患者甲状腺抗体滴度、减轻氧化应激损伤，但两者联合治疗的效果更佳。但上述两项研究也存在局限性，并未观察HT的复发情况，远期效果还需延长随访时间进一步证实。

3 小 结

HT是临床常见病、多发病，目前临床治疗研究较多，已明确甲巯咪唑、泼尼松、环磷酰胺、硒酵母等西药治疗HT有较好的效果，可改善患者甲状腺功能，减轻临床症状。但各类西药治疗HT各有优劣，最佳治疗方案尚未明确，仍需要进一步研究探讨；同时，西药单独应用治疗HT的疗效达不到预期，未来可考虑将多种药物联合应用，进一步提高治疗效果。随着中医理论及中西医结合理念的发展，中医治疗HT有独特优势，且中西医结合治疗HT可弥补单一治疗的不足，促进疾病转归。为提高HT整体获益，仍需在未来开展除单纯西药治疗外的深入研究，以为HT患者合理治疗方案的选择提供参考，提高患者生活质量。