白芍总苷治疗自身免疫性疾病的研究进展

汪娟,王芳

(1.甘肃中医药大学中西医结合学院，兰州 730000； 2.兰州大学第二医院生殖医学科，兰州 730000)

自身免疫性疾病是一种由机体免疫系统对自身抗原发起免疫攻击，导致细胞破坏、组织损伤或功能障碍而引起的疾病。其发病机制复杂，主要与T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞功能异常以及促炎细胞因子过表达有关[1]。自身免疫性疾病多为原发疾病，且病因复杂、治疗困难，严重危害人类健康。目前临床多应用免疫抑制剂和激素治疗自身免疫性疾病，但由于长期应用可导致患者不良反应严重、依从性差，其临床广泛应用受限。因此，寻找新的疗效显著且不良反应少的药物成为临床亟须解决的问题。中医药在辅助治疗自身免疫性疾病方面疗效显著，长期应用疗效稳定、不良反应少，且患者依从性好。目前临床常用的治疗自身免疫性疾病的中药主要包括白芍总苷、雷公藤提取物等。白芍总苷常用于治疗风湿免疫性疾病、皮肤病等自身免疫性疾病[2]。此外，白芍总苷与西药联用还可减少不良反应，同时在治疗方面也有协同作用[3]。现就白芍总苷治疗自身免疫性疾病的研究进展予以综述。

1 白芍总苷的药理作用

白芍是毛茛科植物芍药的干燥根，其化学成分复杂，由于有效成分为一组糖苷类物质，统称为白芍总苷[4]。白芍总苷具有广泛的药理活性，临床可用于治疗多种自身免疫性疾病。

1.1抗炎 机体发生炎症反应通常是由细胞因子、细胞黏附分子、免疫调节分子以及炎症介质异常表达所致。炎症因子过表达会对机体造成损伤，而下调炎症细胞因子表达是白芍总苷治疗自身免疫性疾病的药理作用之一。研究发现，白芍总苷可通过抑制炎症细胞活化和募集、阻碍炎症相关信号通路的传递发挥抗炎作用[5]。在分子水平上，白芍总苷可通过上调抗氧化因子活性抑制线粒体活性氧类的形成，进而抑制心肌细胞的氧化应激反应；还可通过AMP活化的蛋白激酶途径校正线粒体动力学，增强线粒体生物能，改善过氧化氢条件下心肌细胞的氧化应激和炎症反应，达到保护心肌细胞的目的[6]。此外，白芍总苷还可通过下调肠黏膜急性损伤患者炎症因子的表达减少炎症细胞浸润，调节机体免疫功能，发挥抗炎作用[7]。综上可知，白芍总苷可通过不同途径减轻炎症反应，保护机体免受损伤。

1.2免疫调节 自身免疫性疾病患者通常存在免疫失衡，且主要为辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1/Th2和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)/Th17细胞轴失衡。Th1细胞可分泌白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-3、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等正性细胞因子，从而激活巨噬细胞功能，增强自然杀伤细胞活性[8]；Th2细胞可分泌IL-4、IL-10、转化生长因子-β等负性细胞因子，介导机体体液免疫，调节自身免疫性疾病的发生发展[9]。而白芍总苷可通过升高Th2细胞比例、降低Th1细胞比例，维持Th1/Th2细胞轴平衡[1]。Treg细胞是机体中具有负向调节作用的T细胞亚群，可通过细胞之间的直接接触或上调IL-2等细胞因子受体的表达抑制自身免疫性T细胞增殖，维持机体免疫耐受[10]。自身免疫性疾病患者体内存在Treg细胞异常，通常表现为Treg细胞功能异常或数量缺失以及Treg/Th17细胞轴失衡，而白芍总苷可通过上调Treg细胞表达、下调Th17细胞表达，调节Treg/Th17细胞轴平衡[1]。因此，白芍总苷可通过多种途径抑制自身免疫反应并双向调节免疫功能，维持机体免疫耐受。

1.3抗血栓 自身免疫性疾病以局部或全身异常炎症反应为核心[11]，而凝血与炎症之间存在纤维蛋白原、凝血酶等共同的调控分子，两者相互影响导致血栓形成[12]。机体炎症细胞因子产生增加可上调凝血相关分子的表达，导致血液流变学特征改变；同时，免疫复合物在血管壁上沉积，导致血管内皮细胞受损、内皮下胶原纤维暴露，进而激活凝血系统，导致血栓形成[13]。杨煜等[14]研究发现，白芍总苷不仅可延长血栓形成时间、缩短血栓长度，抑制体外血栓形成，还可显著降低血细胞比容、血液高切黏度和低切黏度，表明白芍总苷可通过提高红细胞的变形能力、降低红细胞的聚集性而降低血液黏稠度，从而改变患者的血液流变学特征。另有研究发现，白芍总苷的提取物芍药苷、五没食子酰葡萄糖和原儿茶酸均可下调血管内皮活性物质的表达，发挥活血化瘀和体外抗凝的功效，从而进一步抑制血栓的形成[15]。

1.4保护肝功能 自身免疫性疾病患者需长期应用免疫抑制剂和激素治疗，而此类药物主要通过肝、肾代谢，因此会损伤肝功能。白芍具有养血柔肝的功效，是中医药治疗肝炎、肝硬化的主要组成药物，而白芍总苷可通过多种信号通路、多靶点诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞的侵袭和增殖、阻止肿瘤细胞转移，从而达到保护肝脏的目的[16]。一项针对白芍总苷药动学和药效学的研究发现，白芍总苷对急性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纤维化和肝癌均具有保护作用[17]，但仍需要进一步研究验证。此外，白芍总苷还可降低血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和总胆红素水平，对肝功能具有显著保护作用[18]。由此可见，白芍总苷可通过多种途径抑制炎症反应、减少肝细胞损伤、阻止肝癌细胞增殖并诱导其凋亡，从而保护肝功能。

2 白芍总苷在自身免疫性疾病中的应用

2.1系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮是自身免疫性疾病中的常见病，具有慢性、迁延性、反复发作的特点，其发病机制目前尚不明确，可能与遗传、环境、雌激素水平等有关[19]。研究发现，系统性红斑狼疮的致病机制是损害抑制性T细胞功能，打破Th/Treg细胞平衡，导致B细胞过度增殖并产生大量自身抗体，这些抗体与体内相应的抗原结合形成免疫复合物，沉积于皮肤、关节等部位的血管壁上，在补体的参与下引起急、慢性炎症反应或造成组织坏死[20]。目前临床主要应用环磷酰胺和糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮，但长期、大量应用可导致感染、消化道溃疡、骨坏死等[21]。无论疾病处于稳定期还是活动期，大量应用环磷酰胺均可导致白细胞和血小板数量减少、性腺损害及肝毒性等[22]。李娴等[23]研究发现，应用白芍总苷治疗的系统性红斑狼疮患者血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶及γ-谷氨酰转肽酶水平均显著降低，同时炎症细胞因子IL-6、TNF-α及IL-1β水平也显著降低，表明白芍总苷通过降低炎症活动度减轻炎症反应、改善患者肝功能，达到保护肝脏的目的。此外，一项以动物实验为基础的代谢组学研究发现，白芍总苷可以有效消除氨基酸循环过程中对肝脏有损害作用的酶，降低丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平，从而达到保护肝脏的目的[24]。研究发现，白芍总苷联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的不良反应显著减少[25]。由此可见，白芍总苷作为系统性红斑狼疮的辅助用药，具有临床疗效显著、不良反应少等优点。

2.2原发性干燥综合征 原发性干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病。目前我国原发性干燥综合征的发病率为0.29%～0.77%[23]，其发病机制目前尚未完全阐明。原发性干燥综合征常侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺，同时还会造成肺、肾、消化和神经系统损害甚至累及全身器官[26]。原发性干燥综合征病因复杂，遗传、病毒感染、激素紊乱等均参与其发病过程，导致患者机体免疫功能紊乱[27-28]。临床治疗原发性干燥综合征的药物主要包括类固醇皮质激素、环孢素和硫酸羟氯喹等免疫抑制剂，但治疗无特异性，因此效果并不理想[29]。而中药提取物白芍总苷可通过调节Th1/Th2细胞轴平衡下调特异性组织多肽抗原的表达或通过上调水通道蛋白5及信使RNA的表达降低TNF-α、IFN-γ和IL-4水平，从而减少下颌下腺的病理损伤、改善腺体功能，表明白芍总苷在治疗原发性干燥综合征方面具有一定临床应用价值[30]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，白芍总苷可缓解病程>24周的成人原发性干燥综合征患者的临床表现，亦可降低疾病活动度，且服用白芍总苷后患者的耐受性较好，部分患者服用白芍总苷后出现大便变软、排便次数增多以及轻度腹泻等不良反应，但均可在服药过程中自行缓解，因此长期服用安全性较高[31]。总之，白芍总苷辅助治疗可改善原发性干燥综合征患者的外分泌功能，具有较好的临床疗效和安全性。

2.3类风湿关节炎 类风湿关节炎是一种以关节慢性炎症反应为主要临床表现的自身免疫性疾病，随着发病时间的延长，病变不仅侵犯关节，还累及滑膜、肌腱、韧带等部位，发病后期，软骨、骨及其周围邻近组织常发生不可逆的损伤，最终导致关节功能丧失甚至畸形[32]。类风湿关节炎的病因和发病机制复杂，目前尚未完全阐明，但研究主要倾向于免疫功能紊乱导致的自身免疫反应[33]。因此，其临床治疗以降低炎症活动度、延缓疾病进展、维持关节功能、提高患者生活质量为目标，治疗常以非甾体抗炎药、抗风湿药物、糖皮质激素和免疫抑制剂等为主，且通常采用两种及两种以上药物联合应用，其中来氟米特联合甲氨蝶呤是目前最常用的治疗方案，且临床疗效显著[32]。但来氟米特和甲氨蝶呤均通过肝脏代谢，两者联合应用导致肝毒性增加，从而加剧肝细胞损伤，长期应用还可导致肝纤维化[34]。有研究表明，T细胞免疫功能紊乱在类风湿关节炎的发病中具有重要作用，一般情况下，机体Th17/Treg细胞处于动态平衡状态，当Th17细胞水平升高、Treg细胞水平降低时，这种平衡被打破，进而促进类风湿关节炎患者的疾病进展[35]。白芍总苷通过调节IL-1、IL-2、TNF-α等细胞因子的表达、调控核因子κB信号通路、抑制关节滑膜细胞增殖等，减轻自身免疫反应，维持机体免疫耐受[36]。此外，白芍总苷还可降低类风湿关节炎患者类风湿因子、C反应蛋白水平以及红细胞沉降率，减轻炎症反应，从而缓解患者关节疼痛症状，且与单独应用白芍总苷相比，白芍总苷联合其他药物治疗的疗效更好[37]，同时患者的依从性和耐受性也更高。

2.4强直性脊柱炎 强直性脊柱炎是一种发生在脊柱的慢性自身免疫性疾病，其典型的临床表现为骶髂关节炎和脊柱炎引起的炎性腰背痛以及髋、膝及踝关节部位的疼痛、晨僵等，并可累及眼部、心脏、肾脏及骨骼等部位[38]，严重影响患者的生活质量。临床上常应用非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂、手术等方法治疗强直性脊柱炎。长期使用免疫抑制剂不仅可加重患者不良反应，还会出现耐药性，因此临床疗效不佳。中药提取物白芍总苷具有抗氧化作用，可通过释放细胞因子减弱角质形成细胞的免疫功能、降低血清炎症因子水平，改善骨损伤导致的炎症反应[39]。另有研究发现，在应用沙利度胺、柳氮磺吡啶治疗的基础上加用白芍总苷，可显著降低强直性脊柱炎患者的炎症指标和骨代谢指标，有效抑制疾病活动度，临床疗效显著[40]。由此可见，白芍总苷联合常规药物治疗强直性脊柱炎，可显著提高疗效和患者的依从性、减轻不良反应、延缓疾病进展、改善患者预后[41]。

2.5复发性流产 近年来，复发性流产的发病率逐年升高，影响全球1%～5%的育龄妇女[42]。同时，复发性流产的复发风险也随着流产次数的增加而升高，且病因复杂、异质性较强[43]。复发性流产的病因主要包括生殖道解剖异常、遗传、免疫、内分泌、感染等，其中约50%的患者病因不明，多认为与免疫因素有关[44]。国际上将免疫相关性复发性流产分为自身免疫性复发性流产和同种免疫性复发性流产[45]，其中同种免疫性复发性流产又称为原因不明性复发性流产，目前其发病机制尚不明确[46]。对于复发性流产合并自身免疫性疾病的患者，临床常应用小剂量阿司匹林、低分子肝素联合免疫抑制剂治疗[43]，但长期应用免疫抑制剂可严重损害患者的肝肾功能。由于白芍总苷具有免疫调节和保肝的作用，具有一定的临床应用潜力。李世梅等[47]研究发现，白芍总苷治疗免疫因素导致的复发性流产的疗效显著，患者的抗体转阴率升高，有助于改善不良妊娠结局。此外，还有研究者应用参归养血片联合白芍总苷胶囊治疗生殖免疫性抗体阳性所致的复发性流产，疗效显著[48]。但目前关于白芍总苷治疗复发性流产的研究有限，因此其疗效仍需未来临床大样本试验证实。

3 小 结

白芍总苷是中药白芍的提取物，其中芍药苷占总苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分[45]。白芍总苷可减少炎症细胞因子的表达、抑制血小板聚集、保护肝脏、调节机体免疫功能，且由于其疗效肯定、不良反应少、安全性高、耐受性好，已成为自身免疫性疾病的辅助用药[46]。但目前白芍总苷治疗免疫相关性复发性流产的临床数据有限，因此其结论具有一定局限性，故白芍总苷的确切疗效还需要大样本临床研究验证，其治疗复发性流产的机制也有待进一步明确。总之，继续探索白芍总苷治疗自身免疫性疾病的作用机制，对于进一步扩大其临床应用范围具有重要意义。