EGFR突变晚期非小细胞肺癌以EGFR-TKIs为基础的治疗进展

刘正玲，李文君，陶红艳，万毅新

(1.兰州大学第二医院呼吸内科，兰州 730030； 2.兰州大学第二临床医学院，兰州 730000)

在全球范围内，肺癌已成为一个严重的公共健康问题，根据全球癌症流行病学数据库对185个国家/地区36 种癌症的全球发病率和死亡率估计[1]，2020年全球有220万新发肺癌病例(占所有新发癌症病例的11.4%)和180万肺癌相关死亡病例(占所有癌症相关死亡的18%)，在男性中肺癌的发病率与死亡率均居于首位，在女性中肺癌的发病率仅次于乳腺癌和结直肠癌居第3位，死亡率次于乳腺癌居第2位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的最常见类型，约占所有肺癌的85%，5年生存率低于15%[2-3]。

目前可根据肿瘤的组织学及分子学特征启动个体化的治疗方案[4]。根据肿瘤TNM分期，大多数Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者可通过手术切除获益，而ⅢB/Ⅳ期患者则推荐使用非手术治疗方式，传统ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的标准一线治疗方案为铂类联合化疗，但目前该治疗已进入平台期[5-6]。随着研究的深入，NSCLC的治疗从化疗发展为精准靶向治疗[7]。美国国立综合癌症网络NSCLC指南建议，对所有转移性非鳞状NSCLC患者，至少检测以下生物标志物，包括表皮生长因子受体(endothelial growth factor receptor,EGFR)突变、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶突变、间变性淋巴瘤激酶融合、原癌基因酪氨酸激酶1融合、间质表皮转化因子14外显子跳跃突变、RET(rearranged during transfection)重排和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表达水平，避免使用获益较小的治疗方式[8-9]。EGFR突变晚期NSCLC患者是一个特殊的群体，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)敏感，患者无进展生存期(progression-free-survival，PFS)和客观缓解率得到极大改善[10]。现就EGFR-TKIs的药物特点及以该类药物为基础治疗晚期NSCLC患者的研究进展进行综述。

1 EGFR-TKIs概述

EGFR家族成员包括人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)1、HER2、HER3及HER4，它们由胞外结合区、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶域构成[11]，并通过与相应配体(包括表皮生长因子和转化生长因子-α等)结合而被激活，形成二聚体，参与信号转导，在细胞的生长和增殖中发挥重要作用[12-13]。EGFR突变位于编码酪氨酸激酶结构域的外显子，可导致EGFR激酶活性增加，信号通路的持续激活和细胞增殖、分化，从而导致肿瘤细胞生长失控[14-15]。亚洲肺腺癌患者中有40%～60%发生EGFR突变[16]。最常见的EGFR突变是外显子19的框内缺失(Ex19del，约占45%)和外显子21的错义突变L858R(占40%～45%)，其他罕见突变类型约占10%，EGFR突变的NSCLC对EGFR-TKIs敏感[10，17-18]。

与标准化疗相比，靶向药物是针对肿瘤某个基因进行阻断，以达到抑制肿瘤生长的目的，增加了药物选择性，因此毒性降低。EGFR-TKIs通过结合胞内酪氨酸激酶的ATP结合位点抑制EGFR信号通路并抑制EGFR的自磷酸化，从而干扰EGFR信号转导，抑制细胞增殖，阻断细胞周期进程，刺激细胞凋亡，进而抑制肿瘤生长[19]。

1.1第一代EGFR-TKIs 第一代EGFR-TKIs属于喹唑啉类衍生物，可与HER1可逆性结合，抑制EGFR信号通路，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞信号转导，代表药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼[20]。吉非替尼于2003年获得美国食品药品管理局批准，用于治疗化疗失败后局部晚期或转移性NSCLC患者[15]。第一代EGFR-TKIs均通过细胞色素P450酶进行肝脏代谢，对野生型EGFR和敏感突变型EGFR有较高的抑制活性[10]。此外，EGFR外显子20的C797S点突变阳性的NSCLC患者仍对第一代EGFR-TKIs敏感[21]。

1.2第二代EGFR-TKIs 第二代EGFR-TKIs在第一代分子基础上，侧链被设计成可以共价结合EGFR的C797位点，可与HER1、HER2和HER4不可逆的共价结合。与第一代EGFR-TKIs相比，第二代EGFR-TKIs可以形成更稳定的复合物，从而不可逆地抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。代表药物包括阿法替尼、达可替尼[22]。LUX-Lung系列研究表明，阿法替尼在某些罕见EGFR突变类型的NSCLC中活性较高，尤其是Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile，而在其他突变类型的NSCLC中活性较低[23]。阿法替尼不通过肝脏的细胞色素P450酶代谢，对肝脏的不良反应少，且与药物相互作用的可能性较小[24]。

1.3第三代EGFR-TKIs 尽管第一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)和第二代(阿法替尼、达可替尼)EGFR-TKIs在无进展生存期、生活质量方面均优于化疗，但几乎所有最初对第一代或第二代EGFR-TKIs敏感的患者，最终均由于多种分子机制产生耐药。目前，EGFR基因外显子20的T790突变仍是获得性耐药最常见的机制[25]。第三代EGFR-TKIs在嘧啶母环的基础上，去除甲硫氨酸头部的芳香基团，同时修饰不饱和丙烯酰基侧链，与C797S形成共价键而产生不可逆结合的效果。代表药物包括奥西替尼(AZD9291)、阿氟替尼(于2021年3月3日在中国获批)、阿莫替尼(HS-10296，于2020年3月18日在中国获批)[24，26]。奥西替尼在临床前研究和临床试验中均表现出较好的中枢神经系统渗透性，作为EGFR突变晚期NSCLC合并脑转移患者的首选治疗药物[27]。研究表明，有20%～40%的NSCLC患者在疾病进展中会发生脑转移，在具有EGFR突变的患者中发生率更高；EGFR突变NSCLC患者中约有25%在诊断为晚期的同时发现脑转移，而50%～60%的患者在疾病发展过程中发生脑转移，表明在该类患者中制订增强中枢神经系统疾病控制策略具有重要的临床意义[28]。

2 EGFR突变晚期NSCLC以EGFR-TKIs为基础的治疗

2.1EGFR-TKIs作为一线单药治疗 EGFR-TKIs已被确立为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物，其中位生存期、PFS及安全性均优于常规化疗[29]。女性、非吸烟者、亚裔患者和腺癌患者从EGFR-TKIs中获益最多[30]。根据AURA3Ⅲ期临床试验结果，奥西替尼可用于T790突变耐药的NSCLC患者的治疗，且客观缓解率、PFS和耐受性方面均优于标准的细胞毒性化疗[31]。

ARCHER 1050是第一个将第二代EGFR-TKIs与标准的第一代EGFR-TKIs直接用于晚期EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的随机Ⅲ期研究，结果表明，与吉非替尼组相比，达可替尼组患者的PFS明显更长[32]。LUX-Lung 7研究结果显示，阿法替尼与吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益比较差异无统计学意义[33]。根据2018年FLAURA研究显示，奥西替尼中位PFS明显长于第一代EGFR-TKIs，推荐使用奥西替尼作为转移性NSCLC(EGFR突变阳性)患者的首选治疗方案，但尚未公开总生存期(overall survival，OS)数据[34]。

研究报道，早期接受第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者发生T790M突变耐药后需接受奥西替尼治疗者占25%～39%，这与FLAURA研究[35]中的31%交叉率一致，近1/3的患者在早期无论接受何种治疗，耐药后均需奥西替尼治疗，因此推荐将奥西替尼作为一线标准治疗方案。研究表明，多次重复活检可提高T790M的检出率，从而增加奥西替尼的使用率，使EGFR突变NSCLC患者获得更好的预后[36]。奥西替尼一线治疗后发生耐药的常见耐药机制为T790突变消失(58.4%)；检测到C797S突变(20.8%)；向小细胞肺癌表型转换；向其他信号转导通路转变，包括鼠类肉瘤病毒癌基因、间质表皮转化因子扩增和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基基因突变[37]。

2.2EGFR-TKIs作为一线联合治疗 尽管EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC疗效显著，但不可避免地产生耐药，因此仍需要探索新的治疗模式以进一步提高患者的疗效。研究发现，EGFR的初始突变类型与NSCLC患者的奥西替尼耐药模式有关，具有外显子19缺失的初始突变患者常见的耐药模式为T790突变消失，而具有L858R突变的患者耐药模式常见于C797S突变[38]。这一发现对临床医师早期制订治疗策略以有效抑制或克服耐药性的产生和延长患者生存期具有重要意义。一项对两种最常见的EGFR突变类型(外显子19缺失和L85R突变)的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳PFS相关，吉非替尼联合培美曲塞为基础的化疗与L858R突变患者的最佳PFS相关[39]。临床研究表明，L858R突变患者的敏感性和存活率均低于外显子19缺失者，其原因可能是L858R突变体的酪氨酸激酶结构域与EGFR-TKIs的结合力弱于外显子19缺失，在L858R突变的NSCLC患者中共突变更为频繁[40]。

2.2.1EGFR-TKIs联合化疗 鉴于化疗药物与靶向治疗药物的作用机制不同，EGFR-TKIs 联合化疗治疗可能进一步改善EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS和OS。顺铂/卡铂联合培美曲塞是晚期非鳞状NSCLC患者的标准治疗方案，因此常被作为联合治疗药物的首选[41]。NEJ009研究[42]比较了吉非替尼单药治疗与吉非替尼联合卡铂+培美曲塞治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，结果显示，与吉非替尼单药治疗相比，吉非替尼联合卡铂+培美曲塞治疗的PFS显著改善(中位PFS：20.9个月比11.9个月，HR=0.49，95%CI0.39～0.62，P<0.001)。进一步OS分析显示，中位生存时间长于单药治疗(50.9个月比38.8个月，HR=0.722，P=0.021)，≥3级不良事件发生率高于吉非替尼组。

一项Ⅲ期临床试验评估了吉非替尼联合化疗治疗NSCLC的效果，结果显示，吉非替尼联合培美曲塞和卡铂化疗可显著延长NSCLC患者的PFS和OS，但毒性作用增加[43]。Han等[44]研究显示，与吉非替尼组和化疗组相比，吉非替尼联合化疗的PFS、OS、客观缓解率均有所改善，但该研究是单中心研究，样本量较小。

有研究报道，对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，既往EGFR-TKIs治疗并不影响后续铂类联合化疗的疗效[45]。对于一线EGFR-TKIs治疗后进展的患者，可保留铂类联合化疗方案。如前文所述，采用奥西替尼治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者PFS明显长于第一代EGFR-TKIs。因此，奥西替尼联合化疗可能在尚未接受治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中取得更好的疗效，但目前尚无成熟的临床试验数据报告。

2.2.2EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂 血管生成与肿瘤的增殖、侵袭和转移有关[46]。贝伐珠单抗可以特异性地与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)结合，阻断VEGF信号通路，从而抑制肿瘤组织中的血管生成，抑制肿瘤生长[9，47]。但由于鳞状NSCLC患者中肺出血的风险明显升高，贝伐珠单抗仅被批准用于非鳞状NSCLC的治疗[48]。VEGF和EGFR信号转导具有多条重叠和平行的下游通路，EGFR介导的信号转导与血管生成小分子刺激物(如白细胞介素-8、VEGF、血管生成素1、血管生成素2)的产生增加有关。也有证据表明，在体外阻断VEGF信号转导通路可抑制EGFR的磷酸化，进而导致EGFR自分泌信号下调[30，49]。因此，EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂分子靶点的双重阻断可能产生相加甚至协同的细胞抑制作用。

来自日本的两个随机对照试验JO25567[50]和NEJ026[51]探讨了EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗与单纯EGFR-TKIs治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，结果表明，联合治疗可显著改善患者的PFS，但PFS的延长并未转化为OS优势。另一项吉非替尼联合贝伐珠单抗与吉非替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验研究结果显示，吉非替尼联合贝伐珠单抗治疗可延长患者PFS，但OS并无明显改善[52]。一项荟萃分析显示，VEGF联合EGFR-TKIs治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS显著长于单独EGFR-TKIs治疗的患者，且不受EGFR突变类型、脑转移状态或体力活动状态评分的影响，其中外显子19缺失亚组的客观缓解率也得到改善[53]。然而，根据目前的数据，联合治疗并不能改善OS，且可增加不良反应发生率，但在可控范围内。

BELIEF是一项国际多中心Ⅱ期临床试验，以PFS为主要终点，评估厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变合并T790突变阳性或T790突变阴性晚期NSCLC患者的疗效，研究显示EGFR突变合并T790突变患者的PFS显著延长[54]。一项随机对照试验评估了奥西替尼联合贝伐单抗与单用奥西替尼治疗EGFR T790突变的肺腺癌的疗效和安全性，与奥西替尼单药治疗相比，联合治疗组并未显示出PFS优势[55]。

2.2.3EGFR-TKIs联合免疫抑制剂 程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂在NSCLC患者中具有显著疗效。但PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效仍不确定[56]。有研究支持PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR靶向疗法治疗EGFR突变并伴有PD-L1表达上调的NSCLC患者[57]。但有研究报道，T细胞浸润的缺乏，PD-L1+/CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的比例缩小以及突变负荷显著降低均可导致EGFR突变NSCLC患者的免疫原性及免疫检查点抑制剂作用减弱，因此不推荐免疫疗法作为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者除临床试验外的一线或二线治疗[58]。

3 EGFR-TKIs常见不良反应

EGFR-TKIs最常见的不良反应为皮肤毒性，主要包括痤疮样皮疹、丘疹脓疱型反应干燥病、毛细血管扩张及毛发生长异常等。EGFR在增殖的未分化角质细胞中表达丰富，表皮的基底层、基底部上层和毛囊的外根鞘部是未分化角质细胞较为集中的区域，这些区域是EGFR-TKIs的潜在作用靶点，抑制EGFR调控的角质细胞生长和分化，可导致角质细胞不成熟，凋亡加快，表皮层厚度下降，即发生皮肤毒性。一般来说，皮疹在EGFR-TKIs治疗后1周内出现，2～3周达到高峰。但该反应是可逆的，通常在EGFR-TKIs停药4周后完全消失[59]。其他常见不良反应为腹泻、肝功能损伤、口腔黏膜炎及间质性肺病等，均有相应的处理措施[60]。EGFR-TKIs产生不良反应的机制可能是对EGFR激酶结构域的亲和力及保留野生型EGFR的能力不同，药动学特征不同，以及尚未完全阐明的其他复杂机制[61]。

4 小 结

近年来，用于治疗NSCLC药物的选择逐渐增多，但肿瘤耐药普遍存在，因此有必要对肿瘤类型进行正确的组织学或细胞学诊断，并使用新一代测序的多重检测，提供分子可靶向改变的数据(如间变性淋巴瘤激酶、EGFR、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)，肿瘤预后因素(鼠类肉瘤病毒癌基因、p53)和肿瘤突变负担，以选择下一步治疗方案。靶向治疗已被证明可以减轻肿瘤负担和临床症状，并可显著提高特定基因突变患者的生活质量[62]。美国临床肿瘤学会和加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心联合指南建议：对于体力活动状态评分0～2分且尚未接受任何治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，推荐奥西替尼单药作为一线治疗方案；若某些地区尚无奥西替尼，首推吉非替尼联合化疗或达可替尼单药治疗，次推荐阿法替尼/厄洛替尼+贝伐珠单抗；对于具有EGFR突变的患者，无论PD-L1表达水平高低，单药免疫治疗均不推荐作为一线治疗[63]。目前以第三代EGFR-TKIs为基础的一线联合治疗方案仍有待相关临床试验进一步研究，联合治疗耐药后的二线治疗措施也有待进一步探索。