富血小板血浆治疗糖尿病性溃疡的研究进展

姚伊依，高 杰，李婉婷，陈嘉兴

（黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150036）

近年来，糖尿病的发病率逐渐升高，糖尿病性溃疡也属于临床上常见的一种糖尿病合并症。糖尿病性溃疡大多伴感染及疼痛，且糖尿病性溃疡大多迁延难愈，在治疗过程中花费极大。富血小板血浆（PRP）可以促进和诱导肉芽组织的生长、溃疡的愈合及瘢痕的淡化；加快糖尿病性溃疡的愈合，减少患者的痛苦。本文就PRP 目前在临床中治疗糖尿病性溃疡的应用现状和特点进行综述，以期为PRP 治疗糖尿病性溃疡的研究提供参考。

1 糖尿病性溃疡难愈的原因

1.1 合并严重内科疾病患者身体虚弱，导致机体无法供给创面生长所需营养，甚至会导致溃疡的加重。如糖尿病性足溃疡患者大多都存在免疫功能障碍，末梢循环差，其对于溃疡初期是不敏感的，部分患者往往无法在溃疡刚形成时及时发现就医，当溃疡较为严重时才加以重视，再加上溃疡代谢的废物，坏死组织及炎性分泌物吸收入血，导致溃疡及全身的感染加重，从而危及生命[1]。

1.2 合并下肢动脉硬化闭塞症患者双下肢动脉狭窄或闭塞，导致溃疡面无血供，创面无法生长。

1.3 高糖微环境溃疡长期处于高糖微环境可导致组织对创伤应激性减退，炎症反应迟缓且持续时间较长，溃疡则呈现持续炎性状态，可使白细胞的游走性和吞噬杀伤能力下降，减退其对感染或损伤的反应性，延缓创面愈合进程。高糖微环境可在一定程度上增加血液黏稠度，引发局部缺氧进而使血管内皮受损，而修复损伤内皮细胞增生可导致官腔狭窄使血行不畅，加重缺氧，形成恶性循环[2]。

1.4 感染与炎症由于溃疡表面长时间缺少皮肤的保护，增加了高感染的发生概率，而高感染发生之后可使原有或新生组织坏死，从而成为肉芽组织形成的障碍，导致肉芽组织的生长因子大量消耗，延缓了溃疡愈合[3]。

1.5 糖尿病足患者周围病变糖尿病足患者周围病变可导致修复溃疡的表皮干细胞无法得到健康的神经分泌的、足够的神经修复诱导因子神经肽P 物质的调控和诱导，无法正常修复溃疡面，延缓了溃疡的修复[4]。

1.6 细胞凋亡与普通创面相比，糖尿病溃疡创面的细胞凋亡数量较多，占比最高的为成纤维细胞[5]。生长因子信号转导通路发生异常的原因主要在于糖尿病性溃疡患者机体的高血糖环境，而生长因子信号转导通路异常可使成纤维细胞的迁移、趋化及增殖被抑制；进而可引发Ras 信号转导通路表达异常，导致细胞周期在有丝分裂前期停滞，使细胞增殖数量大大降低[6-7]。

2 糖尿病性溃疡的治疗

糖尿病性溃疡难愈，因复杂的发病机制，临床表现也各有不同，因此其治疗是一个长期、联合治疗的过程，其治疗内容包括以下方面。

2.1 预防对糖尿病患者进行教育是预防糖尿病性溃疡最重要、有效而又经济的方法。多数患者都不能正确且及时治疗糖尿病性溃疡，当溃疡发展严重时才来就医。所以对溃疡的危险因素的识别及其预防在临床上有着极其重要的意义。

2.2 内科治疗影响糖尿病性溃疡的危险因素还包括全身代谢情况，研究发现，糖尿病足溃疡患者中营养不良患者占62%，全身营养状况改善后能显著增强糖尿病足溃疡愈合率，如：控制血糖、降压治疗、抗血小板治疗、改善末梢神经功能、抗感染治疗等其他内科治疗[8-9]。

2.3 抗感染治疗感染是糖尿病性溃疡加重以至于肢端坏死或是危及生命的关键因素。相关研究显示，目前糖尿病性溃疡伴感染多以粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等为主要感染菌落，需氧菌常与厌氧菌同时存在于溃疡中[10]。研究发现随着血管病变程度的加重、病程的延长，感染程度、混合感染比例、G-菌感染率、细菌耐药率均增加[11]。并且近期有研究发现，存在于糖尿病性溃疡的细菌种群的复杂性远大于从分泌物单独培养出的细菌，所以还需要不断发展新技术，更进一步了解糖尿病性溃疡细菌的特征，从而更好地进行抗菌药物的选择[12]。

2.4 清创在糖尿病性溃疡的外科治疗方面，局部清创起到相当重要的作用。根据组织有无干性或是湿性坏疽；组织的腐烂程度，腐烂的深浅；创面肉芽的有无，肉芽的生长情况；创面的感染程度及创面的供血情况来选择是彻底清创还是选择蚕食清创。

2.5 高压氧治疗高压氧能够提高糖尿病患者胰岛素受体的敏感性，纠正糖代谢异常。高压氧可抑制多种厌氧菌和需氧菌的大量生长繁殖，与抗生素类药物联合使用可使其治疗效果提高，属于一种无创性物理疗法[13-14]。

2.6 其他治疗如负压引流、血管搭桥术、动脉内膜切除术、带蒂大网膜移植术、经皮血管腔成形术等。

2.7 中医治疗中医治疗包括：针灸、中药口服与中药外敷、中药箍围、中药油纱等。

以上治疗糖尿病性溃疡的方法皆可使溃疡好转，达到愈合的目的。但是大多数方法都无法使溃疡快速愈合，经久不愈的溃疡不但会给患者带来身体上和心灵上的痛苦，还会使普通的家庭承担较大的经济压力。

3 PRP

PRP 是自体生长因子的制品之一，而生长因子主要源于血小板，血小板主要是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆解脱落下来的小块胞质，其在血栓形成、止血、血管发生、组织修复等过程中发挥着重要作用。血小板一旦被激活，多种生物活性物质被大量释放，在加快组织愈合的过程中具有重要的临床意义。研究显示，PRP 在面部年轻化领域有着显著的疗效[15]。目前PRP 在临床上的应用范围越来越广，涉及骨和软组织修复、慢性难愈合伤口、医学美容等。由于PRP 中包含较多的自体生长因子，在使用过程中出现免疫排斥反应的概率较低，对于PRP 的研究正处于白热化的状态[16]。

3.1 主要血小板释放的生长因子及细胞因子

3.1.1 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子可促进多种细胞增殖生长，诱导成纤维细胞趋化和有丝分裂，调节胶原酶分泌和胶原合成。

3.1.2 转化生长因子β转化生长因子β 可诱导内皮细胞趋化和血管生成，调节其他生长因子的促有丝分裂效应，抑制巨噬细胞和淋巴细胞的增殖。

3.1.3 表皮生长因子表皮生长因子可诱导内皮细胞趋化和血管生成，调节胶原合成，刺激内皮细胞、间质细胞增殖。

3.1.4 血管内皮生长因子血管内皮生长因子可增加血管内皮细胞有丝分裂的发生风险，从而将单层内皮的通透性增强。

3.1.5 碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子在软骨细胞和成骨细胞的生长和分化的过程中发挥着重要作用，促使间质细胞、软骨细胞和成骨细胞的有丝分裂。

3.1.6 纤维母细胞生长因子纤维母细胞生长因子可刺激细胞生长，还促进血管再生，胶原蛋白合成和伤口收缩。

3.1.7 胰岛素样生长因子-1胰岛素样生长因子-1 可加强胶原蛋白的合成，促进成纤维细胞分化。

3.2 PRP 的作用

3.2.1 PRP 可抑制局部炎症反应PRP 自身所包含的白细胞一旦被创面上的局部炎性细胞因子激活，可对机体清除创面局部病原体及坏死组织起到一定的促进作用，可有效对抗创面感染抑制局部炎症反应，从而增强创面局部抗感染能力，帮助创面的再生修复[17-18]。

3.2.2 PRP 可加快创面修复创面修复的过程是指炎性因子、肉芽组织、修复基质以及多种生长因子在一定的修复环境里相互作用共同重新建立创面的复杂而又漫长的过程。而PRP 可以明显缩短这个过程。新生的肉芽组织极其脆弱，若刺激过大，新生的肉芽组织就会受到损伤，新生的肉芽内含的修复细胞也随之损伤，导致成纤维细胞的增殖和分化能力下降或消失，细胞死亡、凋零，导致溃疡创面胶原合成及代谢异常[19]。而通过研究发现，PRP 可以通过促进糖尿病大鼠溃疡创面成纤维细胞的增加和相关胶原蛋白的合成而高速增加成纤维细胞数量以满足溃疡创面修复需求[20]。同时PRP 含有的多种生长因子可以阻断发出细胞凋亡的信号，从而阻断细胞凋亡。

3.2.3 PRP 促进微循环的建立创面的修复中最重要的就是微循环的建立，只有有了良好的微循环，创面才有足够的血供和营养生长。而糖尿病性溃疡长期的高糖微环境和炎性微环境则会阻碍微循环的形成。在微循环的建立上血管内皮细胞则成了微循环的“基石”。根据研究发现，在培养人脐静脉血管内皮细胞时加入PRP，在PRP 内的血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）联合转化生长因子（TGF）胰岛素样生长因子（IGF）等相互协调的作用下可以加快血管内皮细胞的增殖和毛细血管的形成[21]。

一项研究发现PRP 可以有效地加快溃疡的愈合时间和程度，使用PRP 的溃疡愈合时间约为15 周，而传统使用其他敷料的约为35.5 周；使用PRP 的溃疡愈合率达到73%～80%，而传统使用其他敷料的为20%[22]。另一项关于PRP 疗效及费用的统计研究显示，PRP 对于糖尿病性溃疡的治愈率为81.3%，平均每人花费为15 159 美元；而传统治疗糖尿病性溃疡的治愈率为42.1%，平均每人花费为33 214 美元[23]。

3.3 PRP 应用时机糖尿病性溃疡创面在清洗、感染被控制、渗液较少，同时出现少量肉芽时，可使用PRP 治疗。临床研究显示，糖尿病性溃疡在使用PRP治疗时的前3 d 其生长因子具有较高的敏感度，且生长因子的最高有效浓度可维持14 d；而组织修复最快也是应用后1～3 d，9～15 d；所以应用的间隔在1～2 周[24]。

3.4 PRP 适用溃疡经过临床使用观察发现，PRP 的适用最佳创面无干性或是湿性坏疽，同时渗液不多，没有大面积骨骼及肌腱外露，且必须有少量肉芽生长的溃疡，即PRP 适用以神经性病变为主而血管病变较轻的糖尿病足溃疡、或是血管病变较重，但经过一段时间的治疗后，Wagner 分级在1～2 级的糖尿病溃疡。PRP 的疗效也是肉眼可见的，在进行PRP 治疗，配合中药治疗、清创换药后，溃疡可以以肉眼可见的速度缩小。但对于不存在肉芽组织，感染未得到控制、大量渗出、存在干性或湿性坏疽的溃疡面的，在应用PRP 后，未见疗效。

4 小结与展望

PRP 具有加快肉芽组织的生长、溃疡的愈合及瘢痕的淡化的作用。在促进糖尿病性溃疡创面愈合，减少患者的痛苦，降低患者的花费的方面有着显著的优势。PRP 制备简易，使用方便，价格适中。并且PRP 是自身血液的离心而成，全部成分来源于自身，所以无免疫排斥反应，使用安全，对机体损伤也小。PRP 适用以神经性病变为主而血管病变较轻的糖尿病足溃疡患者，或是血管病变较重，但经过一段时间的治疗后，Wagner 分级在1～2 级的糖尿病溃疡患者，再配合中药治疗、清创换药疗效极佳。但不适用于肢体严重缺血的、Wagner 分级在4～5 级的糖尿病溃疡，在此情况使用PRP，其疗效极差甚至无效。相信随着科技的发展，社会的进步，对于PRP 的研究也会进一步加深，临床的应用也会逐渐增多。