非维生素K拮抗剂口服抗凝药物治疗心室附壁血栓形成的探究

杨晴 梁岩

(中国医学科学院 北京协和医学院阜外医院急重症中心，北京100037)

心室附壁血栓尤其是左心室血栓，常伴发于急性心肌梗死、心肌病以及各种病因所致的心力衰竭等疾病[1-2]。心室附壁血栓的传统治疗方案是应用华法林进行抗凝，这亦是基于专家共识的推荐，尚缺乏循证医学证据。然而，同样作为抗凝治疗的非维生素K拮抗剂口服抗凝药物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)在治疗心室附壁血栓方面具有潜在疗效和安全性的理论基础，但尚缺乏大规模临床研究支持。因此，为探索心腔附壁血栓患者更有效和安全的抗凝治疗策略，现就NOACs治疗心室附壁血栓的研究进展做一综述，为今后深入研究及治疗选择提供依据并奠定基础。

1 背景

心室附壁血栓主要指在左右心室发生的血栓，其中左心室较右心室更常见。随着超声等成像技术的发展，心室附壁血栓的检出率越来越高。在Lee等[3]报道的137例心腔血栓中，47.7%(n=69)位于左心室，3.1%(n=4)位于右心室。心室附壁血栓形成的机制主要是由于心脏舒缩功能障碍引起心内膜受损，或心肌缺血缺氧室壁运动障碍导致心腔内血流淤滞，使得血流处于高凝状态，易导致血栓形成[4]，尽管随着心脏介入治疗以及抗凝治疗的发展，心室血栓在急性心肌梗死中的发生率已由溶栓前的20%～60%降低为2%～5%[5-6]。但由于中国冠心病患者基数庞大，累及人群数量不容忽视。并且心室附壁血栓形成也可引起包括心脏在内的多脏器损伤，如肺栓塞[7]、脑卒中、急性心肌梗死及重要脏器的栓塞等，其高致死率及致残率给社会及家庭带来沉重的疾病负担和经济负担[8-9]。

现阶段心室附壁血栓患者的抗栓治疗时程、临床转归及预后以及其影响因素的流行病学资料尚属空白。由于左心室血栓为心肌梗死的合并症并导致卒中，故基于心肌梗死或卒中指南，临床多使用华法林抗凝。在2013年ACCF/AHA、2015年的中国急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)指南中，合并无症状左心室附壁血栓的STEMI患者应用华法林抗凝治疗是合理的(Ⅱa类，C级证据)[10-11]。但这亦是基于专家共识的推荐，尚缺乏循证医学证据。且由于华法林本身的局限性，患者治疗依从性较差，进而导致疗效及安全性难以保证。近些年NOACs问世，常见的NOACs有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等，前二者在国内已广泛应用。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班均为直接Xa因子抑制剂，在内源性和外源性凝血途径共同通路的起始处，抑制组织因子介导的凝血酶生成，达到抗凝作用。达比加群酯口服给药后可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群，达比加群是强效、竞争性和可逆性的直接凝血酶抑制剂，结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。自NOACs应用于临床以来，在非瓣膜性心房颤动和静脉血栓疾病等抗凝治疗方面均取得了令人瞩目的成果[12-13]。2016年发表的X-TRA和CLOT-AF研究发现在左心房/左心耳血栓的患者中，应用利伐沙班治疗6周，血栓的消退率为41.5%，减小率或消退为60.4%，而卒中和大出血发生率均为0%[14]。NOACs特点明确，起效迅速，具有稳定和可预测的抗凝效果，量效关系明确，不经CYP450酶代谢，不受治疗窗限制，无需常规抗凝监测，较少发生药物相互作用等，较华法林有良好的疗效和安全性。因此，NOACs或可替代维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)治疗心室附壁血栓形成[15]。在2014年美国AHA/ASA卒中及短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)预防指南中推荐，对急性心肌梗死合并缺血性卒中或TIA的患者，若并发左心室附壁血栓形成或前壁和心尖室壁运动异常合并左心室射血分数<40%，因非出血性不良事件不能耐受VKA治疗，用低分子肝素、达比加群、利伐沙班或阿哌沙班治疗3个月，可视为VKA替代治疗以预防复发的卒中或TIA(Ⅱb类，C级证据)[16]。2017年ESC STEMI指南也推荐，提示有左心室血栓的STEMI患者，建议在重复影像学指导下维持抗凝治疗至多6个月(Ⅱa类，C级证据，NOACs问世，故未局限于华法林)[17]。迄今为止，NOACs在心室附壁血栓患者中的应用情况尚无可靠的研究评估，仅有数个国外的病例系列研究或个案报道证实NOACs对心室的附壁血栓有效。

2 NOACs——直接Xa因子抑制剂

2.1 利伐沙班

利伐沙班是一种直接口服抗凝的Xa因子抑制剂，也是全世界适用范围广泛的NOACs[18]。基于COMPASS研究结果，证实利伐沙班联合阿司匹林抗栓方案可降低卒中等心血管事件风险[19]。重视血栓性疾病的预防和治疗将更加助力中国心脑血管疾病综合管理。目前还无大规模的随机对照试验证明利伐沙班对心室血栓的治疗作用，关于利伐沙班治疗心室血栓的有效性和安全性的资料也很有限。Abdelnaby等[20]于2019年发表的病例系列研究中，共纳入8例应用利伐沙班治疗左心室附壁血栓的患者，平均年龄(52.1±4.4)岁，随访3个月后，7例(87.5%)患者血栓消退率100%，无出血或栓塞事件报告。Leow等[21]于2018年发表的荟萃分析中共纳入24项病例报告或病例系列研究，包含36例用NOACs治疗左心室血栓的患者，其中13例(47.2%)患者应用利伐沙班，13例患者血栓消退率100%，从治疗至血栓消退的平均时间为30 d，四分位间距(IQR)为22.0～70.0，整个研究中发生1例非致命性出血事件(3.0%)，无栓塞事件报告。Smetana等[22]于2017年的病例系列研究报道，2年内共有7例左心室血栓患者接受利伐沙班治疗，4例(57.1%)患者血栓消退率100%，2例失访，1例仍存在血栓(随访至第118天)。其中从初始发现血栓到3个月后有2例患者血栓完全消退，另外2例分别在第310和436天时血栓完全消退。1例(14.3%)患者发生出血事件。Azizi等[23]于2016年报道1例56岁因前壁心肌梗死入院的患者，介入治疗3 d后发现心尖部血栓，应用利伐沙班1月余血栓完全消失。与常规使用VKA相比，利伐沙班可安全地用于治疗心室血栓，而不会明显增加出血的风险。但目前尚需进行更全面可靠的随机临床试验，以评估应用NOACs与常规VKA治疗对心室血栓的疗效比较，以确认其安全性并确定治疗心室血栓的最佳剂量。

2.2 阿哌沙班

阿哌沙班作为一种活性药物很容易被吸收，可维持稳定的药物浓度，用于治疗和预防深静脉血栓形成。在ARISTOTLE试验中，阿哌沙班较华法林能减少心房颤动患者卒中、体循环栓塞、全因死亡和出血事件的发生[24]。在Gerald等于2018年发表的meta分析中，用阿哌沙班治疗30例心腔内附壁血栓，其中发生在心室的附壁血栓有9例(30%，左心室8例，右心室1例)，中位疗程90 d后(IQR 75～158)，7例(77.8%)受试者的心室附壁血栓完全消失，1例受试者的右心室血栓消退率为50%，1例失访，均无血栓栓塞事件报告，未记录出血情况[25]。此外，既往也有相关病例报道显示了阿哌沙班在心室内血栓病例中的疗效，即使在患有心肌梗死的患者中，与双联抗血小板治疗一起使用时，也不会增加血栓栓塞或出血的风险。Mano等[26]于2014年报道1例发生广泛前壁心肌梗死伴左心室附壁血栓的患者，血栓大小40 mm ×14 mm，应用阿哌沙班联合双联抗血小板治疗6周后血栓消失，无出血栓塞事件发生[26]。Berry等[27]于2017年报道1例发生前壁心肌梗死伴左心室附壁血栓的患者，应用阿哌沙班治疗3个月后血栓消失，且随访超过1年无出血栓塞事件发生。鉴于阿哌沙班应用于心室血栓的样本量偏小，且均为病例报告或系列研究，临床上亟需进一步的随机对照试验评估心室血栓患者应用阿哌沙班的疗效及安全性。

3 NOACs——直接凝血酶抑制剂

达比加群酯是口服可生物利用的达比加群前药，可预防非瓣膜性心房颤动患者的卒中和体循环栓塞。达比加群的药理特性表明其具有潜在的溶栓作用[28]。2018年，马长生等的前瞻性观察性研究提示，达比加群酯可使非瓣膜性心房颤动患者的左心房血栓消退，且高剂量的达比加群酯可能比低剂量的血栓消退效果更好，当4例患者服用达比加群酯110 mg，2次/d，服用时间119 d(IQR 47～258)时，血栓完全消退率0%；当11例患者服用达比加群酯150 mg，2次/d，服用时间80 d(IQR 58～147)时，5例(45.5%)血栓完全消退[29]。但迄今为止，还无关于达比加群对心室附壁血栓消退率有效性评价的大型临床试验研究发表。2019年，Kajy等[30]的meta分析中有9例(22%)已诊断为左心室附壁血栓的患者应用达比加群治疗，经过中位疗程24 d(IQR 17～32)后，患者血栓消退率为88.9%。无出血卒中事件报告。2014年，Nagamoto等[31]报道1例77岁老年男性心肌梗死患者伴左心室附壁血栓，在应用达比加群220 mg/d治疗27 d后血栓完全消退，且无血栓栓塞或出血并发症。同样，在2015年，Yamamoto等[32]报道在应用达比加群220 mg/d和抗血小板药物治疗2～6周，2例陈旧性前间壁心肌梗死患者的左心室附壁血栓完全消失。综上，达比加群对于促进心室附壁血栓消退有重大意义，随着2018年达比加群酯纳入医保，对于存在血栓的患者接受抗凝治疗有了更方便的选择，这也可进一步推动更多的临床研究评价达比加群酯用于治疗心室血栓的疗效及安全性。

4 讨论

由于临床上合并心室附壁血栓的患者往往有其疾病的复杂性及严重性，在当代对基础疾病的处理及抗凝治疗下，对于这类疾病进行分析评估的研究极少。综合既往病例报告的证据，应用NOACs后显示血栓完全消退率达70%以上，极少有血栓栓塞或出血事件。故NOACs(包括Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂)可能对溶解心室附壁血栓是一种安全有效的治疗方法。

如前所述，在不同专业领域的国内外指南均推荐相应的特殊人群应用NOACs可治疗心室附壁血栓，维持抗凝治疗3个月。基于指南和专家共识，国内外在近几年也陆续开展了NOACs治疗心室附壁血栓相关的系列研究。在Daher等[33]2020年发表的回顾性研究中，连续纳入2010—2019年59例经胸超声诊断为左心室附壁血栓的患者，平均年龄(62±14)岁，急性心肌梗死或缺血性心肌病患者有22例(37.3%)，有17例(28.8%)应用NOACs。3个月时在17例应用NOACs的患者中，12例(70.6%)血栓完全消退，2例(11.8%)发生栓塞事件，研究表明NOACs的使用可能在治疗左心室血栓中起作用。结合本研究，即使NOACs对心室附壁血栓的治疗仍有争议，而且目前其在心室附壁血栓治疗中，除少许个案报告证实有效外，尚缺乏大样本研究或随机对照试验对NOACs的系统的疗效及安全性方面评估，但无论是病例报告和病例系列研究，抑或是关于NOACs治疗心室附壁血栓的meta分析，NOACs在血栓消退率上不劣于传统的华法林抗凝治疗，且治疗期限缩短，随访发生的栓塞和主要出血事件发生率低。

目前现有证据仍存在一定的局限性。首先，各个病例报告或系列研究中有不同的NOACs给药方案，这使得很难确定哪种剂量或治疗策略最适合心室附壁血栓的治疗。其次，由于心室附壁血栓应用抗凝治疗的数据较少，而选用NOACs的则更少，故检索到的文献其样本量都不足够大，可能不具有普遍代表性。最后，不同国家的不同医生作出的临床判断以及医嘱用药均存在异质性，难以直接在不同研究背景下作出不同NOACs药物治疗的疗效对比。

5 展望

随着NOACs在临床上应用愈加广泛，有理由相信，在治疗心室附壁血栓方面，NOACs也会逐步受医生和患者青睐，达到血栓治愈率高、消退快、不良事件少以及患者依从性好的多重效果。此外，NOACs不仅可促进血栓消退，同时还可能对部分心脏疾病有保护效应。最近，Jumeau等[34]在一项研究中表明，NOACs可通过防止间质纤维化、细胞外间质重塑和心力衰竭相关的心房肥大，减缓心房扩张的过程，并且在降低左心房大小和左心室直径的同时，改善左心室重塑，而后者可进一步促进血栓消退。

迄今为止，NOACs对心室附壁血栓的治疗作用尚未在有效的随机对照试验中得到正式评价，可能与患者例数少和入选困难等有关。因此NOACs的最佳类型、剂量和治疗时间尚不清楚。鉴于2016年CHEST中关于治疗静脉血栓栓塞症的实践指南，更新版本可能会增加负荷剂量的NOACs应用于心内血栓的治疗[13]。目前尚在试验阶段的三项随机试验，目的分别是评估阿哌沙班vs华法林(NCT 02982590和NCT 033232398)、达比加群vs华法林(NCT03415386)治疗左心室血栓的疗效，这些即将到来的结果将提供更可靠的数据，并进一步深入探讨应用NOACs的疗效和安全性以扩大NOACs的治疗前景。总的来说，使用NOACs的结果似乎是有利的，这是一个令人鼓舞的迹象，有助于更广泛的研究来更好地评估其可行性。