某三甲妇儿医院抽动障碍超说明书用药回顾性调查分析

林爱云，宋洪涛，黄 珊 （. 厦门市妇幼保健院厦门大学附属妇女儿童医院药学部, 福建 厦门 3600；. 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院药学科, 福建 福州 35005）

抽动障碍(tic disorders)是一种复杂的慢性神经精神障碍，多起病于儿童或青少年期，男性明显多于女性。该病以抽动为主要特征，表现为肌肉运动性抽动，和/或发声性抽动，常伴有注意缺陷多动障碍、学习障碍、强迫障碍、睡眠障碍、焦虑和抑郁等[1-2]。抽动障碍的治疗方式，主要包括药物治疗和非药物治疗，治疗方案有显著的个体差异。当单纯的心理治疗效果不理想时，需加用药物进行干预。目前，全球范围内尚未有统一的抽动障碍药物治疗方案，药物选择主要依据有限的研究证据及临床经验[3-4]。

超说明书用药亦称药品未注册用法，指的是药品使用的适应证、剂量、疗程、给药方法或用药人群等，不在药品监督管理部门批准的说明书记载范围内[5]。超说明书用药可能导致不良事件的发生。据报道，在英国、法国等欧洲国家的不良事件中，超说明书用药引起的不良反应占6%～39%[6]。然而，在医疗机构的处方中，超说明书用药占比可达20%左右，在特殊人群中该现象更为普遍[7]。现对我院诊断为“抽动障碍”的门诊处方超说明书用药情况进行调研分析，以期更好地保障患者的用药安全。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院HIS 系统，收集2019 年7 月—2020 年8 月诊断“抽动障碍”的儿科门诊处方共1 251 张，进行统计分析。

1.2 超说明书用药评价标准

以国家食品药品监督管理局批准的最新版药品说明书为依据，对处方中每种药品的适应证、适用人群、用法用量、给药途径、禁忌等方面进行分析比较。具体原则补充如下：处方临床诊断可能出现的临床症状，与药品说明书所列适应证相符时，不作为超说明书用药；当药品使用剂量超出说明书规定剂量±20%时，判断为超说明书用药[8]。再按照患儿年龄、性别等进行分类统计，其中患儿年龄分段：婴幼儿期(0～3 岁)；学龄前期(4～6 岁)；学龄期(7～12 岁)；青少年期(13～18 岁)[8]。参考Micromedex数据库分级标准，超说明书用药指南及临床该疾病的相关用药指南，对抽动障碍的超说明书用药合理性进行分析。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 软件，卡方检验分析不同年龄段和性别对超说明书用药发生率的影响，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抽取处方及患者基本情况

共抽取抽动障碍儿科处方共1 251 张，其中男性患儿806 张， 女性患儿445 张，分别占比64.43%和35.57%;超说明书用药处方数男性患儿213 张，女性患儿157 张，分别占比26.42%和35.28%，P值为0.15。不同性别患儿，处方超说明书用药发生率无显著差异(P＞0.05)。发病年龄从0 岁至18 岁，其中超说明书用药情况婴幼儿0 张，学龄前儿童4 张，学龄期儿童313 张，青少年55 张；主要涉及抗精神病药和抗癫痫药。本次调研中所涉及的超说明书药品有5 种，其中盐酸硫必利片为超年龄使用，详见表1。

2.2 超说明书用药情况

在诊断为抽动障碍处方中，超说明书用药处方共370 张，占总处方的29.58%，抽动障碍所涉及的超说明书药品、类型及用药的构成比见表1。其中超说明书用药处方数较多的药品是利培酮片177 张，占比47.84%，阿立哌唑片162 张，占比43.78%。 超说明书主要类型为超适应证和超年龄。其中盐酸硫必利存在超年龄给药现象，其余药品仅存在超适应证用药现象。不同年龄段之间，处方超说明书用药发生率无显著性差异(P＞0.05)，详见表2。

表1 抽动障碍超说明书药品

表2 不同年龄段患儿超说明书用药发生率

2.3 各年龄段患儿超说明书用药情况

儿科各年龄抽动障碍患儿超说明书用药具体情况见表2，超说明书用药发生率从高到低依次为学龄期儿童(33.15%)、学龄前期儿童(20.00%)、青少年期儿童(19.29%)、婴幼儿(0.00%)。

2.4 超说明书药品用药依据

查询国内外相关抽动障碍指南，搜索超说明书药品治疗儿童抽动障碍的相关文献报道，汇总2006 年后的相关循证指南，结合2020 年广东省超说明书用药分级管理规定，对用药进行分析。根据超说明书使用询证医学证据（Micromedex 的Thomson分级)对用药依据进行汇总，具体情况见表3。

表3 超说明书用药依据

3 讨论

目前，关于抽动障碍的病因及发病机制尚未阐明，可能是遗传，神经生化代谢，及环境因素共同作用的结果[9]。每个患者的具体临床表现也存在差异，其治疗方案也不尽相同。

本研究调查结果显示，该院儿科抽动障碍患者超说明书用药发生率为29.58%，与张伶俐等[8]对全球门诊儿童超说明书用药现状研究相比偏高，这可能与该病的发病机制复杂，现有药品无法全部覆盖有关。本次调研涉及超说明书药品5 种，用药比例各不相同，这主要与患者自身的临床表现和用药证据充分的程度有关。由表2 看出，该院抽动障碍患儿以学龄期居多，这可能是由于该年龄段发病率较高有关，不同年龄段的超说明书用药发生率无显著差异。男性患儿数约为女性患儿数2 倍，这与文献报道的男性发病率高于女性相符。但女性患儿与男性患儿的超说明书用药发生率无显著差异，这说明儿科诊治抽动障碍的超说明书用药发生率与性别无关。

本次调查发现，超说明书用药主要类型是超适应证和超年龄。目前，临床上用于治疗抽动障碍的药物，主要用于调节神经递质失衡，包括多巴胺受体阻滞剂、多巴胺系统稳定剂、选择性单胺能拮抗剂，以及抗癫痫药物等[10]。其中，超说明书应用最多的是利培酮片，这是一种选择性的单胺能拮抗剂。在Weisman 等[11]的系统评价中，发现利培酮可以显著改善6～62 岁患者的抽动障碍症状。在Waldon 等[12]的系统评价中，发现利培酮对共患强迫障碍的患者作用显著，其主要不良反应是引起体重增加和镇静作用，还可能引起高泌乳素血症和锥体外系反应。在欧洲，利培酮是抽动障碍治疗的首选推荐，在加拿大及国内，考虑其远期疗效和安全性还未确定，目前仅作为二线用药推荐[4,13-14]。阿立哌唑作为新型的非典型抗精神病药，在该院应用也较为普遍。该药可以根据内源性多巴胺受体的活性，调节脑内多巴胺的传递。阿立哌唑已于2016 年被美国FDA 批准用于Tourette 型抽动障碍患者的治疗，但是，在国内仍属于超说明书用药。硫必利是一种苯甲酰胺类抗精神病药，对多巴胺受体D2 具有选择性拮抗作用，在国内外都被广泛应用于抽动障碍的治疗。但是，目前缺少7 岁以下儿童的研究证据，医生需谨慎使用。托吡酯和氯硝西泮，作为临床常用的抗癫痫药物，也被用于个别患者的抽动障碍治疗。氯硝西泮已被《美国 AACAP实践参数：儿童和青少年抽动障碍的评估和治疗(2013 版)》推荐用于抽动障碍的治疗。关于托吡酯用于儿童抽动障碍的治疗，目前还存在争议，尤其需要关注嗜睡，纳差，体重减轻和认知损害等不良反应[15]。结合表3 可看出，除托吡酯仍有争议外，该院其他抽动障碍患者的超说明书用药的处方基本合理，可以从数据库及权威指南找到相关的证据支撑。

由于医学水平的不断进步，药品说明书更新相对的滞后，以及儿童相关临床研究的可行性及伦理学因素等的影响，儿童超说明书用药普遍存在且不可避免，尤其是抽动障碍这类复杂的疾病，超说明书用药现象更加普遍。但是，超说明书用药不同于错误用药，其在临床使用中有一定的合理性与必要性[16]。我国目前尚没有明确相关法律来管理超说明书用药行为，表明对其临床合理用药尚存缺陷[17]。为保障患者用药安全及医务人员的合法权益，应参照2019 年修订的《中华人民共和国药品管理法》，对超说明书用药行为进行规范化管理。要求临床医师超说明书用药，必须有丰富的临床经验和足够的文献证据支撑，并提交医院药事管理与药物治疗学委员会评估备案。与此同时，在超说明书用药之前，医师需明确告知患者药品的风险及可能出现的不良反应，并让其签署知情同意书；临床使用过程中，必须有详细的病程记录并跟踪评价其临床疗效。对于缺乏有效证据以及循证医学依据等级过低的超说明书用药，药师应及时进行干预并拒绝调剂，并反馈给临床科室不得开具该药品。

综上所述，儿科门诊在治疗抽动障碍中超说明书用药现象较为普遍，所用药品部分有循证医学证据支持，但也存在缺少高级别证据支持的用药现象。针对目前存在的超说明书用药现象，临床医生应根据患儿实际情况，谨慎开具超说明书药品；药师也应加强自身专业技能提升，认真审核处方及时干预制止无可靠证据支持的超说明书药品处方，以此来共同保障儿童用药安全，提高医院合理用药水平。