急性ST段抬高型心肌梗死患者无复流或慢血流现象的临床诊治及研究进展△

罗德谋，叶景光，郭晓升，刘勇东，董豪坚，周颖玲

［1.广东省心血管病研究所广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080；2.广东省人民医院珠海医院（珠海市金湾中心医院），广东珠海519090］

1 定义和流行病学

无复流或慢血流可出现在急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocar⁃dial infarction，NSTEMI）患者经皮冠状动脉介入（percuta⁃neous coronary intervention，PCI）治疗中或治疗后，也可出现在非心肌梗死冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者PCI治疗期间，虽然心外膜主要冠状动脉及其分支经过介入成形治疗后（伴或不伴支架植入）狭窄已部分减轻或解除，但相应血管的前向血流不佳甚至丧失，心肌组织仍处于低灌注或无灌注状态，甚至出现低灌注情况进一步加剧。无复流或慢血流分为再灌注性和介入性两种形式，而STEMI患者在急诊PCI治疗中进行血运重建后出现的上述低灌注状态则属于再灌注性无复流或慢血流［4］；这种现象是多种因素综合作用所致心肌微循环阻塞或灌注障碍，主要出现在动脉血管直径为＜200 μm的微血管系统中，动物试验显示心肌梗死时间＞90 min后心肌微循环即开始出现不可逆性损伤，而持续缺血时间若＜40 min微血管床所受的影响则相对较小。近年无复流或慢血流现象受关注程度较高，众多学者对其进行了相关的基础实验及临床试验。

Carrick等［5］进行了一项单中心随机对照试验（DEFER STEMI），该研究入组了101例STEMI患者，所有患者特点“均具有至少1项以上无复流危险因素：（1）年龄≥65岁，具有陈旧性心肌梗死病史，发病后症状持续＞6 h；（2）急诊冠状动脉造影结果提示“罪犯血管”完全闭塞，高血栓负荷，≥24 mm的长病变，血管直径小≤2.5 mm；（3）存在临床征象包括持续的ST段抬高＞50%等提示再灌注性急性微血管损伤”，并随机分组至“即刻支架组”和“延迟支架组”，其中延迟支架组患者第二次PCI治疗时间为首次手术的6～12 h后（平均为9 h）。结果提示，采用直接支架介入策略的患者无复流或慢血流事件发生率高达29%，另一队列患者（采用延迟支架介入策略）无复流或慢血流事件发生率为6%。而此前Morishima等［6］在对急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者行PCI治疗（球囊扩张）后造影提示“罪犯血管”出现无复流现象发生率达25%。往后Ndrepepa等［7］在对1 140例STEMI患者的观察性研究中尝试寻找发生无复流或慢血流事件的预测因素，该研究中108例患者在PCI治疗后出现无复流［心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0～1级］，发生率为10.5%，与既往的流行病学数据差距较大，同时发现若患者存在以下情况可预测无复流或慢血流的发生：（1）PCI治疗后造影发现造影剂滞留；（2）PCI治疗后当时复查造影剂充盈不良；（3）C反应蛋白浓度升高；（4）陈旧性心肌梗死病史。对其进行随访发现出现无复流的患者1年病死率达16.7%，获得满意血流的患者则为5.5%。AMI患者行PCI治疗后出现无复流或慢血流现象逐渐受到越来越多的关注，随后Harrison等［8］对291 380例AMI患者进行观察，发现术后无复流事件发生率为2.3%，其中STEMI患者上述事件发生率为2.7%，而NSTEMI患者则为1.0%。

由于各医疗中心的药物和手术诊治流程、习惯和经验存在差别，且不同地区和不同人群的生活、饮食习惯、危险因素、发病特点不尽相同，医疗系统的运作也不一致，相关临床研究的统计数据针对的冠心病患者各异，因此，STEMI患者行直接PCI治疗后无复流或慢血流事件发生率差异较大。在Gjin等［11］的研究中发现当具有年龄增大、既往有冠状动脉旁路移植病史、既往有心肌梗死病史、较高的肌钙蛋白峰值浓度和肌酸激酶同工酶浓度、较高的C反应蛋白浓度以及较低的肌酐清除率等因素存在时，在直接PCI治疗中及治疗后无复流发生率更高。而随着IIb/IIIa受体拮抗剂、冠心病二级预防药物、手术器械和技术上的不断改进，上述事件发生率也在不断演变。根据既往文献数据，行直接PCI治疗的STEMI患者总体中无复流或慢血流发生率约为10%～29%［5，8，26-29，31］。

2 ST段抬高型心肌梗死患者术后无复流或慢血流的影响

2.1 对临床症状的影响

STEMI患者在直接PCI治疗后若出现无复流或慢血流事件，其临床表现的差异较大。部分患者虽然在PCI治疗中或治疗后出现TIMI 0～1级血流或TIMI 1～2级血流情况，但由于患者事先存在缺血预适应、侧枝循环丰富、交通支开放或坏死面积过大、“犯罪血管”所对应的缺血区域心肌细胞完全坏死等一种或多种原因，可无明显主观临床症状。但大部分患者若出现上述无复流或慢血流现象时多出现反复发作或持续的心绞痛、心功能恶化、恶性心律失常甚至心力衰竭、心源性休克等临床表现［9］。这种情况表明心外膜血管无复流或慢血流事件直接导致了心肌组织灌注不足，进而引发缺血症状和心功能改变。证据显示STEMI患者PCI治疗中是否出现无复流或慢血流事件与心肌梗死范围呈正相关［10］，这种情况符合病理生理学上的“前因后果”。但回归分析显示虽然无复流或慢血流现象和心肌梗死面积存在因果关系，但两者均为心血管不良事件及不良预后的独立危险因素。

2.2 对临床预后的影响

多项研究针对无复流或慢血流事件与硬终点--全因死亡或心血管死亡之间的关系进行分析，更多的试验也发现无复流或慢血流与其他不良事件发生率之间的关系。Gjin等［11］通过实施为期5年的随访，对时间窗内STEMI患者行直接PCI治疗后无复流现象出现与否和5年死亡终点事件之间的关系进行探讨。研究者（此次将无复流定义为TIMI血流≤2级或虽存在TIMI血流3级结果但TIMI心肌灌注分级＜2级）发现在入选的1 406例患者中符合无复流定义的患者达到410例（29%），其余996例（71%）患者血流良好。其中无复流患者发病后的Killip分级较高，更多合并多支血管病变及左心室功能低下，这类患者PCI治疗后7～14 d单光子发射计算机断层成像术（single-pho⁃ton emission computed tomography，SPECT）显示左心室梗死面积比正常复流患者显著增大。出现无复流事件时患者心肌缺血程度更重、心功能受影响程度更大，出现反复缺血、再狭窄、急性支架内血栓形成和反复心力衰竭、室性心律失常的几率更高，通常预后更差，病死率更高。上述研究经过5年随访后发现当出现无复流事件时，患者5年中病死率为18.2%，其对照组则为9.5%（P＜0.001）。尽管从病理生理学上可以无复流→心肌低灌注或无灌注→心梗面积增大→心功能受损→预后不良、病死率升高来考虑，但多变量Cox回归分析显示无复流或慢血流及心肌梗死面积自身都是作为独立危险因素而存在，并决定患者的预后。Morishima等［12］通过研究也得出了同样的结论，其发现在120例入选患者中若出现无复流或慢血流现象，则在随后5.8年的随访中患者心脏性猝死的风险明显增加，前者可作为心血管事件和不良预后的独立预测因素。无复流或慢血流在本质上为微循环灌注障碍，Bolognese等［13］利用心肌声学造影确诊STEMI患者的心肌微循环灌注障碍状态，经过46个月的随访发现后者为心脏性死亡的独立预测因子。同样的结论在很多研究中获得［14-18］。因此，微循环障碍作为STEMI自身本质上的病理改变，也是作为无复流或慢血流的根本病理生理特点在影响着这类患者的临床预后和病死率。

3 ST段抬高型心肌梗死患者术后无复流或慢血流的处理

3.1 综合药物治疗

腺苷作为内生性的核苷类似物，通过开启三磷酸腺苷敏感性钾离子通道（KATP）阻断中性粒细胞迁移，减少或阻断血管内皮细胞过氧化物的产生和释放，同时具有减少小血管阻力和激活细胞内心血管保护信号通路的作用。硝普钠和硝酸甘油等具有强烈的舒张血管作用，减轻微循环灌注障碍，术中冠状动脉内注射药物具有起效快、代谢快的优势。尼可地尔同时具有开启三磷酸腺苷敏感性钾离子通道和硝酸酯类的扩张血管作用，对微血管扩张尤其有效，并且改善细胞内线粒体渗透脆性，减少再灌注损伤。该通道阻滞剂对缓解微血管痉挛具有一定作用。研究显示术前充分的肝素化可以显著降低无复流或慢血流事件的发生率；同为抗栓治疗，术前给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷可能减少上述现象的出现。他汀类药物通过调脂、抑制斑块和内皮炎症、稳定斑块以改善血管内皮功能，也对减少无复流或慢血流现象发生具有一定作用［33］。替罗非班等IIb/IIIa受体拮抗剂可抑制血小板活性并显著减少血栓形成，改善微血管灌注并减少无复流或慢血流的发生，成为目前直接PCI治疗中使用较多的药物［19-20］。

3.2 介入策略选择

3.2.1 时 机 根据我国、欧洲心脏病学会（European So⁃ciety of Cardiology，ESC）及美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）心肌梗死诊治指南，急性STEMI患者若处在急诊介入治疗时间窗内或虽超过该时间窗但仍有心肌缺血证据或存在血流动力学不稳状态，则最理想方案为直接PCI治疗［2，19-21］以尽早开通“罪犯血管”，使缺血心肌及早恢复血流灌注，减少心肌细胞损伤、缩小心肌坏死范围，最大限度保留心功能并进一步改善远期预后。而无PCI治疗条件的医疗中心，若考虑2 h内可送往PCI治疗中心则建议在有效综合药物治疗基础上尽快转运至上述中心；若条件不允许则应就地溶栓治疗，并在病情允许情况下尽早转运至PCI治疗中心。

3.2.2 无复流或慢血流问题 部分STEMI患者在直接PCI治疗过程中（包括经皮冠状动脉腔内血管成形术或支架置入）出现无复流或慢血流现象，其本质为心肌组织微血管栓塞和梗阻。形成上述异常血流现象的原因和机制可能存在以下几种情况：（1）内皮细胞、线粒体及细胞膜的缺血再灌注损伤，形成多种复杂机制诱发内皮功能不全；（2）微血管痉挛性改变导致管腔的堵塞；（3）业已存在的广泛微血管粥样硬化改变；（4）微血管内血栓负荷；（5）内皮细胞肿胀及组织肿胀压迫毛细血管床，心肌水肿加重上述效应；（6）通过导丝、球囊扩张、血栓抽吸或支架置入挤压等介入操作相关的斑块破裂及血栓形成促发或加重上述微循环障碍［5，9，32］。由于心外膜大血管最终分支至微循环、毛细血管等并向心肌组织提供血液来源，因此在上述机制参与和诱发下导致的无复流或慢血流事件使心肌灌注明显减少，即使“罪犯血管”开通但仍无理想的血液灌注，缺血改善不明显甚至加重，直接影响血流动力学状态、心功能和预后。

3.2.3 无复流或慢血流的介入处理 众多的介入治疗手段被应用于处理STEMI患者的无复流或慢血流。反复血栓抽吸下尽量将更多的血栓从心外膜大血管移除，减少“罪犯血管”及其分支血栓负荷，改善血流灌注是常用的辅助方法［22］。然而在近期两项标志性的随机对照研究中，对STEMI患者行直接PCI治疗过程中常规使用血栓抽吸并没有显示出明显的临床获益［23-24］。TOTAL研究的结果与前两者类似，并且提示常规的血栓抽吸手段有可能增加脑卒中的风险［25］。因此，在更新后的2017年ESC指南中并没有推荐常规对STEMI患者使用血栓抽吸治疗［20］。但鉴于血栓抽吸手段的主要使用对象是“罪犯血管”中存在大量血栓（高血栓负荷）的STEMI患者，因此临床介入诊疗上仍然应用甚广，因此对于这类患者，使用血栓抽吸治疗的迫切性和效果如何，可令高血栓负荷患者获得怎样的预后，尚待更多针对性的临床研究加以回答。

由于从机制上存在支架置入过程致使斑块破裂、血栓掉落造成远端微血管堵塞（microvascular obstruction，MVO）的可能性，因此可考虑在经过球囊扩张伴或不伴血栓抽吸开通血管和恢复血流后暂不置入支架，经过充分的抗栓治疗并且度过心肌水肿期和细胞肿胀后再进行二次手术置入支架解除残余狭窄，以减少或避免无复流或慢血流事件的发生；但同时“罪犯血管”急性再闭塞的风险也可能存在，这种风险自身也随着药物策略的进一步优化愈来愈低。由于缺乏有说服力的研究证据支持，因此这项策略的有效性和安全性依然未知，因此2017年ESC STEMI指南暂时未对常规的延迟支架置入策略进行推荐，但是对于高血栓负荷STEMI患者进行延迟支架置入策略是否增加获益，也尚不清楚，需要进一步的临床试验加以确定［20］。

3.3 高血栓负荷STEMI患者进行即刻支架置入与延迟支架置入策略的证据链

虽然2017年ESC STEMI指南未对STEMI患者做出常规延迟支架置入策略的推荐，但其考虑的临床证据中入选患者多为普通STEMI患者［20］，而对于“罪犯血管”存在高血栓负荷的STEMI患者是否适用延迟支架置入策略则尚缺乏证据，往往这类患者在围术期经常出现无复流或慢血流现象。

国内胡信群等［26］学者曾在2000年进行小样本的心肌梗死对照研究，入选患者的“罪犯血管”均存在高血栓负荷情况，结果发现延迟支架组患者TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP）积分显著优于即刻支架组，前者支架置入后TIMI血流有优于后者的趋势。有研究中对103例确诊高血栓负荷（血栓积分≥3）的患者根据术者的临床专业判断分为即刻支架组（50例）和延迟支架组（53例），前者直接PCI治疗后当即植入支架，而后者则在延迟至少7 d植入支架。研究中发现延迟支架组的患者随访1年在主要不良心血管事件（MACE）（心脏性死亡复合终点、再发心肌梗死、靶血管的再次血运重建、心力衰竭和大出血）上显著少于即刻支架组患者（P=0.008）。研究者同时对术中TIMI血流评分、心肌灌注分级（myocardial blush grade，MBG）进行评估，使用超声心动图对左心室射血分数（LVEF）进行评估，发现延迟支架组患者的上述参数均明显优于另一队列。其中年轻男性、大面积心肌梗死、高血栓负荷及较低的TIMI血流评分、心肌灌注分级较低的患者相比其他STEMI患者选择延迟支架置入策略可得到更大获益［27］。

在国内一些研究关注高血栓负荷的STEMI患者介入治疗策略的同时，国外学者也相继投入在类似的临床研究中。DEFER-STEMI研究对存在至少1项无复流或慢血流危险因素（（1）陈旧性心肌梗死≥65岁或症状持续≥6 h；（2）包括造影发现血管闭塞、高血栓负荷、长病变、小管径血管在内的“罪犯血管”异常；（3）再灌注后急性微循环损伤的临床表现如ST段仍持续上抬等）且需行直接PCI治疗的STEMI患者因采取支架置入策略的异同而导致该事件发生率的相关关系进行了评估。该单中心、前瞻性、随机对照研究结果显示延迟支架组患者的无复流或慢血流发生事件显著少于即刻支架组（P=0.006），前者在支架置入术后TIMI血流分级和MBG均优于后者，且延迟支架组患者第二次手术在置入支架前复查造影的结果显示血栓面积明显低于首次手术。心肌梗死发病后2 d及6个月心脏核磁共振（MRI）随访提示延迟支架组患者的心肌存活率和存活指数均优于即刻支架组［28］。

与上述研究的阳性结果不同，DANAMI 3-DEFER研究入选了1 215例12 h内发病的STEMI患者，同样将其随机分为延迟支架组和即刻支架组。经过42个月的随访，结果显示两者的主要终点事件（全因死亡、心力衰竭再住院、再发心肌梗死以及2年随访过程中计划外的“罪犯血管”再次血运重建）发生率无显著差异（P=0.92），但超声心动图随访显示前者的左心室收缩功能改善更明显；两组间的安全事件（操作相关的心肌梗死、出血事件、造影剂肾病及脑卒中）发生风险亦无显著差异［29］；亚组分析显示核磁共振成像术（MR）下延迟支架组患者并未显示出在缩小心肌梗死面积或减小微血管梗阻程度上的优势；但延迟支架置入策略对于需要置入长支架（≥24 mm）的患者可能更好［30］。同为前瞻性随机对照的MIMI研究中发现入选的STEMI患者心脏核磁共振成像术下即刻支架组患者的微血管梗阻范围可能略微小于延迟支架组（P=0.051，校正后P=0.049），平均梗死范围、左心室射血分数则无明显差异。6个月的随访中也未发现两组间存在主要不良心血管事件或脑血管意外事件发生率的差异［31］。但与DEFERSTEMI不同，DANAMI3-DEFER研究和MIMI研究入选的STEMI患者较为广泛，并无针对性的将范围缩小至高血栓负荷患者或出现无复流或慢血流的高危患者，其参考意义尚待商榷。

基于国内外暂时获得的STEMI患者行直接PCI支架置入策略的证据，2017年ESC急性STEMI诊治指南及2018年ESC冠状动脉诊治指南均未对普通STEMI患者作出常规延迟支架策略的IIa类以上推荐。针对非特殊类型的常规STEMI患者，即刻支架置入策略仍是较为合理的选择［19-20］。相关的研究目前仍在进行（如INNOVATION研究、PRIMA⁃CY研究）。但相当一部分高血栓负荷患者有其自身的特点：再灌注损伤、微血管血栓负荷明显、微循环灌注严重不良、内皮功能紊乱、血管内皮肿胀及水肿等，即刻支架置入有可能因器械机械损伤和挤压、斑块破裂和激发血小板进一步激活和聚集、血栓播散等导致无复流或慢血流事件，后者被证明与STEMI患者不良预后相关。美国国家心血管注册研究中心数据显示急性冠状动脉综合征患者术中或术后发生无复流事件患者的短期病死率比未出现者升高4.6倍，住院期间病死率升高3倍［32-33］。上述证据中或存在STEMI患者入选病例不足，或均针对常规STEMI患者而非高血栓负荷类型患者，或终点事件虽包括主要不良心血管事件但无血流状态的评估，因此这类患者（高血栓负荷STEMI）所应采取的支架置入策略尚待进一步研究加以证实。