钚作业人群流行病学研究进展

古晓娜，王仲文，刘占旗，苏丽霞

(1.中国原子能科学研究院，北京 102413;2.中国辐射防护研究院，太原 030006)

钚是极毒类放射性核素，钚摄入人体后主要沉积于肺、肝脏、骨骼等器官和组织，由于其物理半衰期和生物半衰期长，滞留在体内的钚在衰变过程中释放的α粒子可对沉积部位组织和器官产生长期的内照射危害，可以导致肺癌、肝癌和骨肉瘤。钚的辐射致癌效应是辐射生物效应研究领域的关注重点。由于钚的辐射特性，世界上关于钚的人群资料比较有限。国外核大国针对钚作业人员的远后健康效应建立了为数不多的钚作业人群队列，进行了长期的随访和研究。

近年来，我国乏燃料后处理、铀-钚混合燃料生产、快堆发电等建设项目的快速推进，从事相关科研生产的放射工作人员逐渐增多。可以预见，钚将成为核工业辐射防护关心的关键核素，钚作业人员将成为辐射防护的重点关注人群。我国核工业早年核燃料后处理已停滞多年，由于缺乏长期医学随访，钚相关作业人员的远后健康效应如何不得而知；未来钚作业人员如何规范开展职业健康监护和适任性评价是放射医学面临的重要课题。本文就国外核大国关于钚作业人群的流行病学研究进展进行综述，为我国开展钚作业人员的远后健康效应研究提供思路。

目前，世界上各核大国系统、持续地对钚作业人群进行跟踪研究的典型队列有前苏联Mayak 核工人队列、英国Sellafield核工人队列及美国的Handford、Rocky Flat核工人队列等[1-4]。

1 钚的辐射致癌效应研究

1.1 前苏联Mayak 钚工人队列研究

Mayak 核工厂是前苏联最早的核企业，在运行的早期，由于缺乏运行经验，Mayak工人长期暴露于较高γ外照射和钚的气溶胶内照射工作环境中。因此，Mayak人群目前是世界上唯一有足够人群数量研究中高剂量钚的健康效应的人群。

Mayak 核工厂主要有3个核相关工厂，分别为核反应堆厂、放射化学分离厂和钚生产厂。其中，核反应堆厂无钚内照射，只有γ外照射；放射化学分离厂内照射主要以可溶性钚为主(硝酸钚)；钚生产厂内照射主要以难溶性钚为主(PuO2)。俄罗斯科学家关于Mayak工人患癌流行病学调查进行了多种研究。发现在钚作业后20年，外照射剂量大于1.0 Gy和肺内钚负荷量在740 Bq以上者，肺癌发病率明显高于受到内外照射剂量在容许水平以下的放射工作人员或者没有在Mayak核企业工作过的员工[5]。

在早期的队列研究中，对1 669名男性钚作业人员进行健康随访到1995年，同时以反应堆2 172名工作人员作为对照组，到1995年底1 446名死亡者中，有191人死于肺癌。其中，放射化学厂工作人员中死亡382人，肺癌死亡者为56人；钚生产厂工作人员中死亡234人，肺癌死亡者61人；反应堆厂工作人员中死亡830人，肺癌死亡者74人。在191例肺癌病例中，有自然发生的肺癌93例，归因于辐射诱发肺癌98例，其中由于γ外照射诱发的肺癌患者23例，由于钚内照射诱发的肺癌患者75例[6]。由此可见，在Mayak作业人员中，肺癌的发生率明显升高，且钚致肺癌的发生率明显高于其他因素导致的肺癌发生率。

随着剂量学方法的改进[7-9]，对Mayak核工厂工人外照射剂量导致癌症终点进行了全面评估，同时对肺、肝等几个器官的内照射剂量进行了估算。剂量估算结果为Mayak核工厂工人平均累积外照射剂量为0.8 Gy。对1/3潜在暴露钚作业人员进行了钚暴露监测，平均体负荷为2.1 kBq，在研究结果基础上，钚暴露导致癌症发生的危险也逐步进行了量化。目前，Mayak队列人群已追踪至2008年，近期研究结果显示钚致肺癌危险增加明显，在486 例肺癌死亡病例中有105 例归因于钚吸入暴露[10]。60岁男性钚致肺癌超额相对危险(ERR)系数为7.4(95%置信区间CI:5.0～11)，女性为24(95%CI:11～56)；60 岁男性和女性肝癌的ERR系数分别为2.6和29；骨癌的ERR系数为0.76及3.4；总体上未发现白血病与钚的统计学关联[11]。

1.2 欧盟关于钚工人队列研究

在1994年的研究报告中指出，与英格兰和威尔士地区相比，Sellafield工厂钚工人癌症发病率和死亡率没有增高。但是胸膜癌、甲状腺癌、不良继发肿瘤的死亡率明显高于全国死亡率。但是，钚作业人员中白血病的发病率与全国的发病率相比大致相同[12]。1999年，对Sellafield工人肺癌死亡率和发病率调查结果为共有384例肺癌病例和406例肺癌死亡病例。其中钚导致肺的平均累积剂量为194 mSv，外照射导致肺的平均剂量为196.7 mSv。统计结果认为钚导致肺的累积剂量、外照射导致肺的剂量对钚工人肺癌死亡率或发病率均无显著剂量效应关系[13]。

James Grellier等[14]对比利时、法国和英国的铀和钚工人队列进行了一项巢式病例对照研究。病例为死于肺癌的工人，且生前为低剂量钚接触人员，每个病例人员配1至3名对照人员，研究共包括553例病例和1 333名对照者。利用生物分析数据评估肺部的内照射剂量，在干扰因素匹配的基础上，用EAPURE软件拟合了条件Logistic回归模型。估算了肺癌的超额相对危险系数。在该项目研究中，确定总剂量的人数为1 721人，其中钚接触人数为711人；铀接触人数为1 409人。肺部总α剂量的中位数为2.42 mGy，钚的中位数为1.27 mGy，铀2.17 mGy。经外照射、个人社会信息和吸烟因素校正后，钚剂量的超额相对危险系数ERR为49(90%CI:16～106)，铀为5.3(90%CI:-1.9～18)。该结果为低剂量钚内照射与肺癌风险之间的联系提供了有力证据。但是，钚的90%置信区间(90%CI)比较宽。该研究与Sellafield队列研究相比较，其先进处在于钚的剂量估算采用个体生物监测数据，剂量估算相对准确，这在研究低剂量人群时很重要。

英国公共卫生中心(PhE-CRCE)将Mayak和Sellafield工厂工人队列的数据汇集在一起，形成了合并队列，共有45 817名工人，初步分析和估算钚致肺癌的危险(欧盟SOLO项目)。该研究使用泊松回归模型和最新剂量评估方法进行分析，结果表明肺内钚累积剂量与合并队列中肺癌死亡率和发病率之间存在线性关联。从合并队列的累积钚剂量分布来看，两个队列的数据具有很好的互补性。在Mayak队列中，以高剂量受照工人为主，中、低剂量则较少。而Sellafield队列则是大量的钚内照射低剂量工人。当限制剂量范围时，Mayak队列主导了整个队列的估算，但Sellafield队列剂量确实对小于0.05 Gy的合并队列估算产生了影响。Sellafield队列对50 mGy以下的剂量产生重大影响，50 mGy以下的死亡率，超额相对危险系数(ERR)为20.68(90%CI：2.74～43.57)。研究结果发现，两个队列的钚致肺癌的危险的数量级是相同的。但在本项目研究中，对于Sellafield低剂量钚队列，钚剂量估计对钚致肺癌危险估计不确定性产生了很大的影响。但这项研究仍然有助于证明Mayak队列辐射相对危险估计可能广泛适用于其他群体。

1.3 美国关于钚工人队列研究进展

Wiggs等人[15]在对洛斯阿拉莫斯国家实验室工作人员(n=3 775)的研究中，对钚沉积≥74 Bq (n=303)的钚工人死亡率与钚沉积<74 Bq (n=3 472)的工人死亡率进行了比较，其死亡率比率没有统计学意义(如肺癌、骨癌、淋巴和造血系统癌症)。

美国对曼哈顿计划的26例钚作业人员进行了连续50年以上医学随访。这些人早年(1944—1945年)均从事钚相关操作，操作方式为开放性。1987年对26名工人估算钚的沉积量，其范围为52～3 180 Bq，该剂量范围约为当时职业保护准则(1 480 Bq)的0.035～2倍，有效剂量范围为0.1 Sv～7.2 Sv，平均值为1.25 Sv。其中7例死亡人员中1例死于骨肉瘤、2例死于肺癌，肺癌认为与长期大量吸烟有关，骨肉瘤则被认为与钚有关[16-17]。

为了更好地评估低水平钚暴露下的肺癌危险，Brown等[18]利用巢式病例对照研究肺癌死亡率与肺内钚累积剂量之间的关系。研究对象为1951—1989年在ROCKY FLAT工厂工作的钚作业人员。病例(180例)组与对照组(720例)分别在年龄、性别、出生年份等方面进行匹配。用内照射剂量估算模型计算了每个工人钚、镅和铀同位素在肺部累积剂量。采用病例组和对照组的多因素Logistic回归模型，以评估吸烟频率、首次接触钚的年龄、肺部累积剂量与肺癌危险之间的关系。研究结果发现肺累积剂量超过400 mSv的工人患肺癌的危险较高。高剂量时的剂量-效应关系不是连续的线性关系；首次接触钚的年龄与肺癌死亡率的相关性有统计学意义(优势比OR=1.05，95%CI：1.01，1.10)，是肺癌危险的一个显著危险因素。

2 钚的辐射致非癌效应研究

近20年来，辐射致健康效应研究的重点之一是受照人群的非癌症危险估计。联合国原子辐射影响科学委员会(UNSCEAR)2006年报告和国际放射防护委员会(ICRP)103号出版物报道，1990年以来的研究显示受照射人群除恶性肿瘤外，以心血管疾病为代表的的非癌疾病发生率显著增加[11]。目前研究人群主要来源于大剂量受照人群，如Mayak核工厂工作人员[19]、切尔诺贝利核事故清洁人员[20]以及日本原爆人群[21]。

Kashcheev等[22]研究发现，切尔诺贝利核事故后恢复工作人员的脑血管疾病与剂量有明显的响应关系，脑血管疾病的发生危险与清洁人员在切尔诺贝利地区停留时间有明显联系。

关于钚辐射致非癌效应证据主要来自于Mayak队列研究，研究结果认为Mayak队列内照射剂量和缺血性心脏病、脑血管疾病间有显著关联。俄罗斯乌拉尔南部生物物理研究所Simonetto C等于2015年对Mayak工人脑血管疾病进行流行病学研究。通过详细的医学监测和几个危险因素的信息分析本队列辐射引起的循环系统疾病，研究了队列的脑血管疾病的发病率、死亡率和中风的发病率三个不同的终点。研究结果表明剂量效应关系有时间依赖性，年龄越小，发生脑血管疾病和中风辐射危险越高；脑血管疾病发病率支持低剂量的剂量响应亚线性[23-24]。

Tamara等首次揭示了Mayak工人内照射剂量与缺血性心脏病(IHD)发病率危险的关系[25]。研究对象为22 377名工人(其中25%为女性)。使用更新的MWDS-2008系统(Mayak工人剂量测量系统-2008年)进行内照射剂量估算，使用Epicure软件计算单位剂量IHD发病率的超额相对危险(ERR)。结果发现：IHD发病率与肝脏的总吸收剂量没有关联(ERR=0.02，95%CI：0～0.10)；研究队列IHD死亡率(ERR=0.21，95%CI：0.01～0.58)随着肝脏的α总吸收剂量均有明显的线性增长趋势。

上述结果都是基于大剂量受照人群队列研究得出，但是在低剂量队列研究中，非癌效应主要集中在免疫功能等方面。UNSCEAR 2006对原爆人群、Mayak核工厂及Hanford核工厂周围居民免疫系统研究综合分析认为，细胞免疫功能受损、体液免疫与炎症反应增加是研究人群共有特性[11]。UNSCEAR 2012认为低剂量电离辐射能引起机体的炎症反应或免疫功能扰乱，建议开展进一步研究[26]。UNSCEAR 2016年报告认为低剂量电离辐射可引起CD4+/CD8+比值的升高，也可引起染色体畸变率的增加[27]。

另外，在低剂量钚受照人群队列研究中，尚未发现钚致非癌效应的发生。Gilbert等人在Hanford场址、ORNL和ROCKY FLAT的工人死亡率数据中，总共约有45 000名受监测的工人，平均累积剂量为22～41 mGy。联合死亡率数据中未发现辐射对循环系统疾病的显著影响。对汉福德地区工人死亡率数据的单独分析也发现，辐射剂量与循环系统疾病没有显著关联[28-29]。

3 结论

综上所述，对不同队列的钚工人的研究结果不尽相同，其最佳解释是，Mayak工人研究队列人数和受照剂量具有足够的统计能力，因为Mayak工作人员的内照射剂量相对较高，而其他研究人群的辐射剂量较低的钚暴露工人较少。

目前对美国、英国低水平钚辐射暴露的人进行的几项研究得出的数据表明，剂量与效应之间的关系不存在或不能得到确认。根据低剂量队列的不确定性研究，这些队列中人员所接受的照射剂量估计的不确定性是剂量-效应关系的总体不确定性的主要原因。目前的流行病学方法无法区分钚辐射引起的影响和未受这种辐射影响的人群中的变化。尤其是低剂量辐射和低剂量率对癌症的危险尚不清楚。

显然，如果要更好地了解钚内照射的危险，就需要进行可靠的流行病学研究。流行病学研究结果的可靠性反过来将取决于器官剂量估算的准确性。基于以上的认识，有关内照射剂量对健康影响的流行病学研究的方法正在发生着重大变化。尤其是内照射剂量估算方法及不确定度的估计方面，对于Mayak队列来说，美国和俄罗斯科学家之间的广泛合作已经对内照射剂量估算方法进行了很多改进。在欧洲一些国家也在对内照射剂量估算进行研究中，制定了一种方法(加权似然蒙特卡罗抽样法)，以求出工人个人肺部不同区域吸收剂量的概率分布[30-31]。国际放射防护委员会为计算用于辐射防护目的等效和有效剂量而开发的模型也可用于为流行病学研究提供器官剂量估计数[32]。随着内照射剂量估计方法的不断改进，将有助于对剂量效应关系的更准确的理解。如果继续跟踪这些队列，使用改进的剂量估算方法，可深入理解钚的内照射剂量效应关系。

4 我国钚作业人群流行病学研究的问题和展望

我国核工业也曾对部分早年钚内污染人员进行过医学随访，但由于多种原因，这些人员的长期医学随访未能系统、持续、规范开展。我国曾分析接触钚气溶胶水平较高的200名工作人员1971—1984年间的尿钚数据，计算钚体含量，其中大于1.48 kBq的有2人，占1%，体含量大于该水平的1/10者占27%。由于其人数较少，所以未对钚人群进行单独的流行病学分析[33-34]。与美国、俄罗斯等核大国关于钚作业人员的流行病学研究相比，我国关于钚作业人员的健康效应的研究还有一定的差距。既往钚作业人员的健康监护管理混乱、健康信息分散，未对我国钚作业人员进行过系统的流行病学调查，既往钚作业人员的健康效应不明确。因此，有必要对我国钚作业接触人员进行流行病学调查，初步研究我国钚作业人员的健康效应，为以后的钚作业人员的辐射防护和健康监护提供理论基础。