肝细胞特异性NRF2激活可改善脂肪性肝炎的纤维化和癌变

【据JournalofHepatology2020年10月报道】题：肝细胞特异性NRF2激活可改善脂肪性肝炎的纤维化和癌变(作者Mohs A等)

慢性肝病中的炎症诱导氧化应激，因此可能导致肝损伤、纤维化和癌变的进展。KEAP1/NRF2轴是细胞氧化还原平衡的主要调节器。该研究探讨了KEAP1/NRF2系统是否参与了人类和小鼠肝病的进展。

在一个特征明确的非酒精性脂肪性肝病患者队列(n=63)中，通过肝RNA测序研究了氧化应激的临床相关性，并与组织学和临床参数进行相关分析。为了进行功能分析，将肝细胞特异性NEMO敲除(NEMO△hepa )小鼠与肝细胞特异性KEAP1敲除(KEAP1△hepa )小鼠杂交。

对人肝脏切片的免疫组织化学分析显示，慢性肝病患者的氧化应激增加，NRF2高表达。儿童非酒精性脂肪性肝病队列中肝脏样本的RNA测序显示，NRF2活化的显著增加与炎症分级相关，但与脂肪变性的分级无关，这在第二个成人非酒精性脂肪性肝病队列中得到证实。在小鼠中，微阵列分析显示KEAP1缺失诱导NRF2靶基因参与谷胱甘肽代谢和外源性应激(如Nqo1)。此外，在删除KEAP1后，NEMO△hepa肝脏中最重要的抗氧化剂之一谷胱甘肽(GSH)的缺乏得到了挽救。与NEMO△hepa肝相比，NEMO△hepa /KEAP1△hepa肝显示出细胞凋亡减少以及参与细胞周期调节和DNA复制的基因显著下调。因此，与NEMO△hepa相比，NEMO△hepa /KEAP1△hepa肝脏表现为纤维生成减少，肿瘤发生率降低，肿瘤数量减少，肿瘤大小减小。

非酒精性脂肪性肝炎患者的NRF2活化与炎症分级相关，但与脂肪变性无关。小鼠功能分析表明，在慢性肝病中，激活的NRF2通过改善纤维化、肝细胞癌变的发生和发展，而起到保护作用。

KEAP1/NRF2轴是细胞氧化还原平衡的主要调节系统。两个不同人群队列的非酒精性脂肪性肝炎患者中，NRF2的活性与炎症分级相关。在小鼠中，由于KEAP1缺失导致的NRF2激活可改善肝细胞的纤维化、肝细胞癌变的发生和进展。

摘译自MOHS A, OTTO T, SCHNEIDER KM, et al. Hepatocyte-specific NRF2 activation controls fibrogenesis and carcinogenesis in steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 638-648.

(吉林大学第一医院感染病中心肝病科 李丽 华瑞 报道)