超声引导下肝癌热消融治疗的现状与进展

李 鑫， 梁 萍

解放军总医院第一医学中心 介入超声科， 北京 100853

肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。目前，其发病率位居全球第六，肿瘤相关死亡率位居第四[1]；在我国，其发病率排名第四，肿瘤相关死亡率排名第二[2-3]。根据世界卫生组织年度预测，到2030年将有超过100万患者死于肝癌[1]，已经成为一个重大的全球性健康问题。其中，肝细胞癌 (HCC)占比达75%～85%[3-4]。因HCC早期发病隐匿，临床表现并不明显，确诊后大多数患者已处于中晚期，预后较差。全球范围内，HCC的5年生存率为18%，而我国HCC的5年生存率更为堪忧，仅为12%，造成了巨大的社会和经济压力。

1 HCC的治疗

肝移植、手术切除及消融治疗是早期HCC的一线治疗方式，肝动脉化疗栓塞术为中期HCC的主要手段，系统性全身治疗为晚期HCC的主要手段。随着影像引导技术的不断发展和完善，热消融治疗在早期HCC中得到了广泛而深入的应用，尤其是不能耐受手术治疗且高龄的患者，取得了与手术相媲美的临床疗效，并且具有并发症发生率更低、治疗过程更微创、医疗费用更少等优势[5]。同时，热消融在中晚期HCC中通过姑息性减瘤治疗，不仅取得了控制肿瘤生长的良好临床疗效，且为其全身系统治疗提供了协同增效作用[6]。因此，影像引导下热消融技术在HCC的治疗中发挥越来越重要的作用。

HCC的热消融治疗包括射频、微波、冷冻、激光、高频聚焦超声等技术，其中，射频及微波技术在临床应用最为广泛。与射频相比，微波消融具有温度更高、消融时间更短、受热沉效应影响更小的优势，可形成更大的消融范围，在较大肿瘤的消融治疗中得到广泛推广。有文献[7-8]报道了新一代的微波消融技术具有更大的安全边缘及更低的局部肿瘤进展率，目前大多数研究者认为微波与射频在HCC的局部疗效、无进展生存期、总生存期及并发症发生率方面是相当的。在一项基于米兰标准纳入的562例(射频：436例；微波：126例)HCC的回顾性研究[9]中，Liu等通过倾向评分分析发现，微波消融术后 HCC患者5年的总体生存率(79.3% vs 68.4%)以及肿瘤无复发生存率(27.9% vs 6.4%)都明显优于射频消融(P<0.001)；但是对于单一肿瘤(直径≤3 cm)，两种局部消融技术的总体生存时间和无瘤复发生存时间均没有明显的差别，上述结果提示了对于多发或者肿瘤直径>3 cm的HCC患者，微波消融可能对于HCC患者的获益更大。

2 超声引导HCC热消融治疗

术前科学规划、术中精确定位及术后准确评估是HCC热消融治疗获得满意临床疗效的关键步骤，因此，影像技术发挥极其重要的作用。热消融治疗HCC的引导及评估手段包括CT、超声、MRI等技术。其中，超声以其显像实时、引导准确、操作简便、移动便捷、费用低廉、无辐射损伤及高效节能等优点在临床中应用日益广泛，尤其随着超声与影像相融合技术的进步及以光声成像为代表的功能影像的发展，使得超声引导下热消融技术走在HCC精准治疗的最前沿，使其成为更微创、精准、安全、有效的诊疗模式。

2.1 常规超声 1993年意大利Rossi等[10]首次报道了超声引导下射频消融治疗小HCC,以及 1994年日本Seki等[11]报道超声引导下微波消融治疗小HCC，均获得成功，自此开启了超声引导下热消融治疗HCC的新时代。目前，该技术在中国、美国、意大利、德国、日本、韩国、西班牙等多个国家应用，而中国是微波消融技术的研用大国。2018年日本Tsukamoto等[12]报道了超声引导下射频消融治疗HCC(直径2.0 cm，范围0.5～6.7 cm)的10年临床随访研究，结果提示5年总生存率达69%，中位生存时间为7年。2012年我国的梁萍教授报道了超声引导下微波消融治疗HCC[直径(2.96±1.8)cm，范围1.0～18.5 cm]的长期随访，结果提示5年总生存率达59.8%，该研究是迄今样本量及病灶直径最大的病例分析[5]。上述两项大样本长随访研究结果提示，超声引导下热消融治疗HCC的并发症发生率为1%～3%，进一步验证了其安全性、可行性及有效性。因此，2013年我国HCC消融治疗专家团队发表了超声引导下经皮热消融HCC的实施指南[13]，提出肿瘤直径≤5 cm为热消融治疗HCC的适应证。

常规超声包括了灰阶超声及彩色多普勒超声，可以清晰显示病灶的大小、位置、数目、形态及其与周边脏器的毗邻关系，以及病灶的血供及滋养血管的分布情况，为制订科学合理的消融计划提供有价值的信息。超声可实时显示进针路径，有效的避开重要的血管、胆管、胆囊及肠管等重要结构，避免造成严重并发症。术中可实时监视消融区气体样强回声的范围及大小，及消融区与周边器官的关系，以指导达到病灶完全消融，同时避免热损伤的发生。但是由于消融区内气体样强回声的干扰，对于术后消融疗效评估，常规超声的作用相较局限。

2.2 超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS) CEUS基于常规超声技术，利用造影剂使后散射回声增强，提高含有造影剂血液和邻近组织间声阻抗差，加大图像反差，进而显示含有造影剂的微小血管信号，使超声影像从解剖学成像上升到功能学成像，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性。目前，国内外广泛应用的造影剂为 SonoVue，其稳定性好，主要成分为含六氟化硫的微泡。新型超声造影剂Sonazoid，主要成分为含十氟丁烷的微泡，初步临床应用发现其能被肝Kupffer细胞所吞噬，拥有独特的Kupffer期，肝脏的显像时间可长达30 min，甚至更长，这一特点为超声医师提供了更长的观察时间及更多的影像信息。CEUS在HCC热消融治疗术前评估、术中引导、术后效果评判及随访中均有其重要的价值。因此，2020年在肝脏应用指南中将CEUS推荐为评估消融前靶病灶及术中即刻消融疗效的重要手段[14-16]。

治疗前评估包括消融靶病灶大小、边界和微血流灌注情况。对于常规超声未探及或显示不清的消融靶病灶，CEUS引导技术将发挥至关重要的作用[17-21]。由于Sonazoid独特的Kupffer期，延长了显像时间，提高了多个病灶的检出率及精准引导作用，进而有效地指导消融治疗，对肝内多发肿瘤的意义重大[22]。在CEUS引导HCC热消融治疗中，通常需要进行2次静脉注射:第1次是确定目标靶病灶并规划治疗，第2次是确定消融针的置入位置。双屏幕显示可实现常规超声和CEUS对消融针置入过程及位置进行实时显示[23]。如术中CEUS探及肿瘤的滋养血管，实现精准消融，不仅提高完全消融率，缩短消融时间，还能降低手术相关并发症的发生率[24]。

消融治疗后10～15 min，待热消融所致强回声扩散至周围组织中，行CEUS进行消融疗效的即刻评估，可提高对残余病灶的检出率；同时，CEUS可在同一次消融治疗过程中指导精准的补充消融治疗。大量的临床研究[25-26]结果均提示CEUS的术后即刻疗效评估及引导术中二次消融治疗，可显著减少消融次数及随访期间内的肿瘤局部进展及复发，进而改善患者预后。有研究[26-27]表明CEUS在术中引导消融的完全消融率显著优于常规超声。因此，CEUS对于即时调整消融策略及评估疗效具有重要意义，成为热消融疗效即刻评估的重要手段[28]。

2.3 多模态影像融合技术 融合成像技术是通过硬件和软件实现一种或两种以上影像学图像在同一平台进行显示、解读、对比及分析，使其在空间结构上达到重合，形成复合影像，可以最大限度地发挥各种医学影像学的优势，有望克服HCC热消融治疗中的一些困难[29]。在超声引导HCC消融的临床应用中，超声下显示困难是病灶定位不准确的主要原因，也是消融不完全的重要原因[30-31]。其主要原因包括：(1)病灶常规超声下呈等回声，(2)病灶较小，(3)肝硬化结节的干扰，(4)病灶位于肺气及肋骨等遮挡的盲区。而CT/MRI可清晰显示上述部位病灶，因此，以US-CT/MRI 融合成像技术可发挥两种影像学的优势，取长补短，通过影像融合技术可以发现CT/MRI明确显示但超声无法显示的病变，使超声引导热消融成为可能。2012年刘方义教授团队通过自主研发的US-CT多模态影像融合技术，实现了18个超声不显示的HCC病灶100%显示，并实现了94.44%精准完全消融，多模态图像融合耗时仅为(13.3 ± 5.7) min[32]。因此，US-CT/MRI在HCC热消融中术前定位及术中精准消融中发挥举足轻重的作用，尤其是在超声显示不满意病灶中。2019年郑荣琴教授团队报道了US-CEUS融合成像应用于HCC消融治疗前规划及消融治疗中疗效评估，结果提示US-CEUS融合成像成功率93.8%，优于CT/MRI-US 81.3%，以术后3个月增强CT/MRI为金标准，其指导消融治疗技术有效率达99.3%，在该研究中进一步证实了US-CEUS图像融合在配准精度及实时性方面的优势[26]。韩国的一项研究[33]结果提示，US/MRI融合成像引导下的经皮射频消融治疗复发性小HCC(5.5～10 mm)的技术成功率可达98.4%,且1、2、3年的累积局部进展率分别仅为3.6%、5.4%、7.4%，并发症发生率为2.5%。因此，术中US-CEUS或US-MRI/CT引导下的经皮HCC热消融不仅可以弥补常规超声的局限性，实现对微小、隐蔽病灶的精准治疗，并降低HCC的局部复发率，使得多模态融合成像技术有望成为HCC热消融治疗的重要影像引导手段。

US-CT/MRI影像融合技术还可以用于HCC消融疗效评估中，通过术前CT或MRI图像与术后实时超声图像融合，可以清晰显示消融区是否完全覆盖肿瘤及其安全边界。有研究[34]表明基于电磁导航系统的US-CT/MRI融合成像技术可实现实时多模态影像融合技术，用于即刻评估消融边界以指导调整消融治疗策略。文献[35]报道其敏感度、特异度及准确度分别为93%、86%及96%。同时，郑荣琴教授团队应用该方法评估消融疗效，在消融治疗后随访中证实达安全边界组的局部肿瘤进展发生率远低于未达安全边界组，结果充分体现了US-CT/MRI 融合成像技术在术中即刻疗效评估及判断消融安全边界中的可行性和有效性[36]。

因此，多模态影像融合技术在HCC热消融的定位、规划、引导及疗效评估方面具有重要的临床应用价值，但仍存在一些问题,需进一步完善。如提高配准精准性：各种影像融合技术不可避免的误差，目前误差范围为1～2 mm，将影响精准消融，可能与患者的呼吸及体位改变相关，已有相关研究引入呼吸门控及弹性配准技术等以期降低配准误差，提高配准精度；同时，采用单模态影像融合技术，可减少不同影像间的图像配准误差，US-CEUS图像融合技术已表现出良好效果，但US-三维超声影像融合技术尚需进一步深入探讨；再次，多模态影像融合技术具有一定的经验及技术依赖性，仍需研发图像自动识别及配准技术，以优化配准效率，降低其经验及技术依赖性，提高其普适性，有助于该技术的广泛推广。

2.4 光声成像及纳米材料技术 光声成像是以超声作为媒介的生物光子成像法，结合了纯光学成像的高对比度性和纯超声成像的高穿透深度性，提高了空间分辨率、灵敏度、穿透力等优势，可突破成像深度与成像分辨率的限制，在HCC热消融中已有初步探索性研究[37]。

光声成像技术在特异性探针的协助下，更加精准地显示肿瘤微血管及细胞因子情况，有助于肿瘤的检出及诊断，并可显示肿瘤的微浸润情况，以指导热消融完全及达到安全边界。有研究[38]利用131Ⅰ标记的白蛋白纳米颗粒作为肝脏特异靶向的双模探针,在动物模型中被证实有利于肝肿瘤的检出。同时，有研究者[39]根据肝转移癌高度表达表皮生长因子受体的特性，利用特异靶向的表皮生长因子受体多肽，通过光声成像技术提高肿瘤的检出率。

由于光声成像技术的穿透力有待于进一步提高，目前较多应用于表浅肿瘤、肝脏开腹及腹腔镜术中。关天培教授团队研究[40]提示,利用载有吲哚菁绿(ICG)的脂质体和经mPEG-SH修饰的金纳米棒，构建具有光声-荧光双模成像能力的分子探针(Au@liposome-ICG)，同时实现了光声诊断和荧光手术导航，提高了分子影像技术对于手术导航的重要性，达到手术治疗的精准性及安全性。方驰华教授团队报道了腹腔镜辅助下的微创光热消融是术前新辅助治疗原位HCC的有效方法，该研究中构建了基于超顺磁性氧化铁和新型ICG且具有良好生物相容性的多功能材料。体外研究结果提示，该材料具有光声及核磁成像能力；体内研究结果提示，该材料可有效检测早期HCC(<2 cm)，并首次开发了腹腔镜辅助光热消融联合该材料，实现了肿瘤完全消融，未见复发及明显副作用，并且肝内转移灶消失[41]。

3 展望

超声技术的不断发展及优化，由解剖学成像上升到功能学成像，由单模态影像发展到多模态融合影像，由宏观化影像演进到微观化影像，是所有医学学科发展的规律。超声凭借其独特的诸多优势，在指导肝癌热消融治疗的术前规划、术中引导、术后评估及长期随访中发挥重要作用。随着医、理、工、信、生等各学科的不断交叉和相互渗透，超声在HCC热消融中的应用必将越来越深入，给临床医生带来更大的便利，使HCC的消融治疗走向更精准化、智能化、前沿化，达到降低肿瘤复发转移，提高患者生活质量，延长总体生存时间的长期临床疗效。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李鑫负责文献检索，撰写修改论文；梁萍负责拟定写作思路及最后定稿。