冠状动脉周围脂肪组织与动脉粥样硬化的关系：生物学到影像学进展

韩婷婷， 穆玥， 洪叶， 黄明刚

据相关统计显示[1]，随着国民经济水平的提高，人们生活质量的改善，心血管疾病已成为我国城乡居民死亡的首要原因，且死亡呈年轻化趋势。动脉粥样硬化斑块是导致心血管疾病的病理学基础，其中易损斑块的破裂、血栓形成是引发心血管疾病甚至主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的重要因素，因此早期检测出易损斑块并给予及时有效的临床干预，可大大降低MACE的发生。

冠状动脉周围脂肪组织(pericoronary adipose tissue,PCAT)是指冠状动脉三大主要分支血管外膜周围的脂肪组织, 属于心外膜脂肪(epicardial adipose tissue,EAT)的组成部分[2]。PCAT由多种细胞类型组成，被认为是一种代谢活跃的内分泌器官，通过旁分泌及滋养血管分泌机制形成的促炎信号影响冠状动脉粥样硬化发展的进程，在心血管疾病的发病机制中起着至关重要的影响作用。随着影像技术的快速发展实现了PCAT的多种定量方式研究，吸引了众多国内外学者的研究兴趣，这对于心血管疾病危险分层和靶向药物治疗有着重要的意义。

本文首先讨论PCAT的定义、解剖结构及生物学功能,然后阐述PCAT作为一种新型冠状动脉炎性生物标志物与动脉粥样硬化斑块的关系,以及利用多模态成像方法定量PCAT检测易损斑块的影像学成像方法与临床应用价值；最后总结PCAT定量参数对冠心病风险预测、疗效评估等方向的相关内容。现就近年来相关领域的研究进展及现状作一综述。

PCAT定义、解剖结构及生物学功能

由于缺乏明确的解剖边界，导致了众多文献中对PCAT定义的高度异质性。最近有研究提出PCAT的定义，即血管壁的外径向距离内等于相邻冠状动脉血管直径的任何脂肪组织[3]，实际上它可存在于所有血管周围，特别是围绕在冠状动脉和主动脉周围。在形态结构和功能方面，PCAT与正常皮下、内脏脂肪有所不同, 被认为是一种“新型”脂肪组织[4]。

在形态结构上,PCAT内脏脂肪细胞形态不规则、排列分散，体积较正常皮下脂肪细胞更大[5]，分化程度低于传统内脏脂肪，更接近于前脂肪细胞，一种具有增殖和去分化能力的特异化前体细胞。因此，PCAT对血管的影响与远距离的脂肪库相比可能更加直接，后者只能通过一个循环的信使池起作用。有报道证实[3]，在PCAT与血管壁之间存在复杂的双向旁分泌与血管分泌信号通路，因此脂肪组织(adipose tissue，AT)表型会随着与血管壁距离的增加而发生变化，为了更好地解释这一现象，有必要对PCAT在健康与疾病中的功能学变化进行阐述。

脂肪组织是心脏健康代谢的关键调节因子[6,7]。PCAT与血管外膜形成连续实体，通过释放生物活性脂肪因子、气体和其他脂质信使来调节局部微环境[6,8]，从而在脉管系统稳态与动脉粥样硬化形成中发挥关键作用。在健康状态下，PCAT分泌血管保护性脂肪因子如脂联素和血清网膜素-1(omentin-1)，促进血管扩张，并发挥抗炎、抗纤维化和抗氧化作用[9-11]。例如，血管张力的调节依赖于PCAT衍生的舒张因子的持续释放，这些因素通过内皮依赖或与内皮无关等机制促进血管扩张[12,13]。脂联素和Omentin-1等脂肪因子除了对血管张力有调节作用外，还通过抑制核因子kappaβ(nuclear factor kappa β，NF-kB)信号和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，恢复内皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)偶联，表现出抗炎和抗氧化作用[10,11,14]。

相反，病理条件下(主要是肥胖)PCAT生理功能失调，失去产热能力和血管保护性脂肪因子的分泌，导致血管内皮功能障碍和炎症细胞浸润，从而促进动脉粥样硬化的发展[15]。由于慢性热量摄入过多，PCAT现有脂肪细胞被迫肥大和/或前脂肪细胞增生，发生代偿性扩张与病理重塑[16]，又由于血管供应不足，导致缺氧，脂肪细胞功能障碍和凋亡[17]。伴随PCAT表型脂肪细胞组成从保护型向炎症型的转变，脂肪细胞下调血管保护性脂肪因子的释放，并上调促炎性脂肪因子(如抵抗素、瘦素和黏蛋白)的释放[18]。在肥胖患者中，脂肪细胞肥大刺激单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)分泌，促进巨噬细胞迁移聚集，这些 MCP-1或“经典激活”的巨噬细胞具有分泌促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-8的作用[19]。随着PCAT免疫细胞的渗透、炎症信号通路的激活以及活性氧的释放，导致了与肥胖有关的慢性轻度全身性炎症[20]。

PCAT在动脉粥样硬化中发挥的作用

由于PCAT靠近或包含在血管壁内，故血管周围脂肪细胞与血管壁之间存在相互作用，心血管系统产生的信号可以调节脂肪细胞的分化与生物学功能，进而引起PCAT表型发生动态变化[3,10,11,21,22]。功能失调的PCAT分泌促炎性脂肪因子和细胞因子(“脂肪细胞因子”)，由于这些细胞因子缺乏筋膜平面，故可直接扩散至血管壁产生作用。最近一项研究证实，血管周围炎症在动脉粥样硬化斑块发展的不同阶段起关键作用，促进动脉粥样硬化斑块形成的同时导致血管内皮功能障碍和氧化应激的发展[23]。炎症促进动脉粥样硬化形成的过程始于心外膜脂肪组织，然后向内传播至脉管系统，表现为“由外而内”的血管炎症机制[24]，炎症介质的血管外表达通过内外部信号的作用影响冠状动脉病变的形成及斑块的稳定性。脂质的积聚会使得斑块稳定性减低，其原因在于血管具有正性重塑的特点,通常导致易损性斑块体积很大，纤维帽变薄以及局部剪切力、轴向应力的增加;其次，脂质颗粒会引发促炎介质的释放,促进斑块的进展；深处病变容易缺氧,进而引起坏死脂质核心及局部新生血管的形成，使斑块容易发生渗漏和内出血,最终导致斑块的不稳定、易破裂[25]。PCAT促进动脉粥样硬化斑块形成及发展的主要机理包括以下两方面：①脂肪细胞因子刺激引起血管内皮功能发生障碍[一氧化氮生成减少、血液高凝状态(组织因子和纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor，PAI)以及MCP-1的增加)、单核细胞与内皮细胞粘附分子的高表达]；②旁分泌效应可直接作用于邻近组织，促进巨噬细胞从外向内进入动脉壁，进而引起血管平滑肌细胞的增殖[26]。上述机制表明PCAT与动脉粥样硬化斑块及血管特异性炎症关系密切，值得深入研究。

PCAT定量参数检测易损斑块的影像学成像方法及其临床应用

冠状动脉CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)以其高分辨率的图像质量和清晰的血管壁轮廓，已成为检测冠状动脉粥样硬化斑块表型的可靠方法[27]。近年来，国外学者开始关注基于多模态成像的PCAT定量参数评估指标[包括密度、厚度、体积、脂肪衰减指数(fat attenuation index，FAI)及核素摄取值等]与斑块稳定性间的相关性，以期为易损斑块检测、心血管疾病的辅助诊断提供新的指标及标准。

1.PCAT密度评估

常规CT采用亨氏(hounsfield，HU)单位的衰减值(密度减少量)作为AT的无创定量方法[28]。Hell等[29]研究发现，健康人群PCAT密度自血管近端至远端逐渐降低，且越靠近血管腔处密度越高，结果还显示有冠心病家族史、肥胖和EAT体积大的人群PCAT密度较低，提示PCAT密度可能受EAT体积、BMI和血管位置等的影响，其次还可能与部分容积效应有关，而不仅仅与炎性浸润等表型改变有关。Marwan等[30]根据血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)发现纤维或富脂型斑块节段周围PCAT衰减均高于无病变节段，而这两种斑块间的PCAT衰减差异无统计学意义(P>0.05)，说明不同类型斑块的PCAT代谢活性各异，且PCAT衰减的高低对有无病变节段存在具有一定的提示意义。因此，通过CT值可以间接反映脂肪组织含量的差异，如CT值越低表示其脂肪含量越多，血管成分越少，炎性反应越高，促进冠状动脉粥样硬化发生、发展甚至诱发心血管事件发生的概率就越高，具体形成机制需进一步深入研究证实。

2.PCAT厚度、体积评估

日本学者Okubo等[31]通过测量不同性质冠状动脉粥样硬化斑块处PCAT的厚度，并计算其厚度比率 =斑块处PCAT厚度/[(斑块远端PCAT厚度+斑块近段PCAT厚度)/2 ]，发现高PCAT比率(>1.19)处的斑块多表现为易损斑块的形态学特征，另外经多因素逻辑回归分析后显示高PCAT比率是易损斑块的独立相关因素，结果支持局部心脏脂肪组织会影响斑块易损性的重要概念；而平均EAT厚度与易损斑块之间无显著相关性，原因在于无论是解剖距离还是生物学功能上PCAT与冠状动脉的关系均较EAT更为密切，故PCAT的数量可以较好地评价冠状动脉粥样硬化斑块的形态学特征。

据相关研究报道[32]，通常临床已知或CCTA怀疑患有冠心病的患者中，PCAT体积与冠状动脉下段斑块的存在和狭窄程度有关，与心血管危险因素无关。Maurovich-Horvat等[33]利用专业软件分割冠状动脉三大分支血管PCAT体积,发现有斑块的冠状动脉亚段(5mm)的PCAT体积高于无斑块的冠脉亚段，其中混合斑块亚段PCAT体积最大，其次为非钙化斑块(non-calcified plaque，NCP)、钙化斑块(calcified plaque，CP)。此外，冠状动脉粥样硬化斑块合并超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CPR)>2 mg/L者血管近段的PCAT体积最大，而无斑块且hs-CPR<1 mg/L 者血管近段的PCAT体积最小。此外，心肌梗死(miocardial infarction，MI)患者罪犯病变周围及混合斑块的冠脉节段处可以观察到更高的PCAT量[34]。由以往的研究我们得知，PCAT厚度、体积对冠状动脉粥样硬化严重程度、斑块易损性及罪犯病变等的评估与检出均具有较高的临床意义。因此，PCAT对冠心病存在及发生潜在的影响是我们所不能忽视的，尤其对于肥胖、血脂代谢异常的人群意义可能更大。

3.PCAT的FAI评估

血管周围FAI是一种基于PCAT CT衰减位移定量的新型冠状动脉炎症生物标志物，通过追踪PCAT成分和脂质含量的空间位移，以CT衰减梯度的方式检测冠状动脉血管周围炎症[3]。FAI分析可以在任何冠状动脉节段周围进行，特别是在动脉粥样硬化斑块周围，以检测伴有易损斑块的冠状动脉炎症的局部可变性。通过检测FAI值捕捉血管周围间隙CT衰减梯度变化，发现其与炎症诱导的脂肪细胞大小、含量及CT衰减的变化有关，与血管炎性反应程度呈正相关。有研究报道[3]，与同一患者的非罪犯病变或稳定型冠心病患者相比，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的FAI值明显更高，同血管周围CT衰减相比，参照病变近端节段的血管周围FAI值变化可以更加准确地监测斑块炎症的变化，从而早期识别高风险斑块。基于CT追踪他汀类药物、新型抗炎药物如卡纳基单抗(canakinumab)或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK 9)抑制剂干预治疗前后患者血管周围FAI值变化情况来评估某种药物对冠状动脉炎症是否具有可逆性反应，提取有关血管炎症状态的信息，指导临床合理用药，预期达到延缓冠状动脉粥样硬化发展进程及心血管事件的发生。目前该领域研究较少，未来需要大量的临床试验研究证实血管周围FAI能否成为检测人类动脉粥样硬化炎症的有效手段。

4.PCAT的放射性核素摄取评估

Mazurek等[35]通过18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG) PET/CT检测非ST段抬高型急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的PCAT炎性活动，发现三支主要冠状动脉近端PCAT的标准摄取值(standard uptake value，SUV)高于邻近皮下、内脏和心外膜脂肪组织，PCAT总SUV值与IVUS测定的定量评估指标(斑块负荷、坏死核心)呈正相关，与斑块纤维化程度呈负相关。在随后的研究中，相同的研究者发现稳定型冠心病患者的PCAT SUV值比非冠心病患者更高，且与冠状动脉狭窄程度独立相关。Kwiecinski等[36]研究发现，CCTA显示有高危斑块(high risk plaque，HRP)的患者PCAT密度增加与18F-氟化钠(sodium18F-fluoride，18F-NAF) PET/CT的局部摄取有关，用18F-NaF PET/CT和CCTA对这些影像学生物标记物进行评估，可以提高对具有潜在HRP特征的稳定冠心病患者的预测价值。由于PET受到其成本、临床适用性低、低空间分辨率及复杂成像协议的限制，临床应用不太广泛；但对于具有潜在高风险斑块特征的冠心病患者而言，利用PET/CT成像检测PCTA的炎性活动程度，提高炎性和不稳定斑块的检出率，早期监测可疑病变，从而指导临床采取针对性的药物治疗或介入干预。

上述研究表明，利用PCAT定量参数在不同性质冠状动脉粥样硬化斑块之间的差异可以对斑块的稳定性进行评估，但存在局限性，目前文献中对密度、厚度和放射性核素摄取值等参数的测量位置和角度缺乏统一标准。其次，采用阈值范围在-190～-30HU左右分割脂肪体积时，当斑块脱稳定化时可导致PCAT密度值增高(达20HU左右)[37]，故单纯应用阈值法分割体积来评估斑块稳定性的结果可能并不精确，实际应用到临床工作中还需要解决不同CT机型及扫描参数对PCAT表型及定量参数的评估标准。

PCAT定量参数对冠心病风险预测、药效评估的临床应用进展

近年来，国内外多项研究发现，PCAT与冠心病的发生及发展密切相关，可用于预测冠心病。王治愚等[38]研究发现 ，PCAT体积与冠状动脉Gensini积分及钙化积分呈显著正相关(P<0.01)，反映其与冠状动脉粥样硬化斑块发展的进程相关，认为心外膜脂肪是预测冠状动脉钙化进展及发生心血管事件的较早期指标。Goeller等[39]研究发现，ACS患者罪犯病变周围PCAT衰减明显高于非罪犯病变，此外与非罪犯病变相比，其低、中衰减非钙化斑块(non-calcified plaque ，NCP)负荷及PCAT衰减的增加与罪犯病变的存在显著相关，最终认为PCAT衰减结合定量高危斑块特征可以更可靠地识别潜在易损斑块，并可能成为指导未来预防急性心血管事件的有效工具。

血管炎症会促进动脉粥样硬化的发展和斑块的不稳定，使用抑制动脉粥样硬化炎症通路的药物来改善冠心病患者的临床症状，成为学者们关注的热点。Cantos试验的结果显示，Canakinumab靶向白细胞介素-1β能在不影响血脂水平和血小板功能的情况下减少血管炎症，在有心梗病史的患者中疗效很好[40]。最近一项研究通过CCTA追踪经抗炎药物干预治疗前后患者血管周围FAI值的变化情况，证实FAI值是可以被人为改变的，血管周围FAI值对猝死和非致命性心脏病具有额外的预测价值，可能高过如心血管危险因素、钙化积分和高危斑块特征等指标[8]。血管周围FAI值还有助于评估已经临床确诊的冠心病患者的炎症负荷，确定未来可能发生急性冠状动脉事件的人群，以及用于冠心病 (或有冠心病风险) 患者的风险分层等，都可能是今后研究的热点。

总结与展望

随着医工结合技术在心血管领域的快速发展，心血管疾病影像学诊断已经从传统的管腔狭窄评估转向斑块组成甚至功能(炎症和血流动力学)等更为全面的评价。例如基于CCTA影像，使用人工智能算法衍生的血管周围FAI这种新型影像学生物指标无创检测冠脉炎症来评估斑块稳定性，甚至预测MACE的发生，有助于心血管风险分层以及指导个体化一、二级预防的潜力。因此，未来以人工智能为核心技术的智能医学将会发挥更加重要的作用，旨在协助CCTA更好地扮演冠心病的“守门人”。