慢性阻塞性肺疾病定量影像学方法的研究进展

陈润华，石港安 综述 邓宇 审校

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种进行性不完全可逆性气流受限的肺部疾病，目前国际临床指南强调了COPD的可预防及可控性，如戒烟及药物干预可减轻症状及急性发作，改善或延缓肺功能的下降[1]。但是，近年来COPD的住院率及死亡率仍有所攀升，增加了社会的医疗负担[2]。

精准医学的概念近年来在慢性疾病领域中得以应用，目的是向合适的患者在正确的时间点提供“正确”的治疗。精准医学深入理解患者个体的基因背景，基因-环境的相互作用，发现潜在的特异性生物学进程，即疾病的“内在型Endotype”(即炎症)，而这些生物学进程在不同个体的表现即为“表型 Phenotype”(即肺气肿)。内在型与表型的关联可识别具有特定疾病特征的患者并加以分层，从而进行靶向治疗及评估疗效[3]。 因而，如何精确测量COPD的表型已成为该领域的研究热点，特别是极具潜力的肺影像学生物标记物。本文就CT、MRI对COPD定量分析的最新研究进展进行综述，从而提高对COPD表型的深入理解，以及为COPD的治疗决策提供定量影像学的证据。

COPD的CT测量及生物学标记

1.肺气肿的定量评价

区域肺组织破坏或肺气肿在COPD患者中非常常见，仰卧位深吸气相CT图像上表现为低密度区。低密度区最常用的定量方法是在肺组织所有CT密度测定值的直方图基础上，使用一个CT密度阈值或CT密度直方图的百分位数来生成“CT密度遮罩(CT density masks)”。尽管有很多研究对不同的CT密度阈值和百分位数进行了探索，但目前最被广泛接受的阈值是-950 HU[4]和频率分布曲线上的第15个百分位数[5]。但是，CT直方图测量方法量化肺气肿程度的局限性在于没有考虑肺内低密度区的大小或集簇方式，而这可能是COPD患者诊疗中的重要考虑因素。另一种方法是分析低密度簇(low attenuation clusters,LAC)，即将低密度区域定量为“肺气肿孔”，从而解释了集簇值的问题[6]。相关研究表明，LAC测量与肺气肿集簇形成的数学模型相关，并与放射科医生的肺气肿评分结果一致[7]。

近年来，基于深度学习(deep learning)的人工智能(artificial intelligence，AI)技术作为辅助诊断及定量影像学方法，已成为医学影像的研究热点。有研究表明基于AI的肺气肿全自动量化结果与肺功能测试的TI指数(一秒率FEV1/FVC)有极强的相关性[8]。

2.大气道的定量评价

气道疾病是COPD患者的另一个重要病理特征，近端气道可以使用胸部CT直接观察和定量[9]。 在对气管支气管树进行三维重建之后，可使用基于阈值的分析和半高全宽算法等方法来分割气道树、量化气道壁径线。

CT图像可以获得很多气道径线的测量值，临床研究中常使用的是平均气道壁面积(wall area,WA)或气道壁面积百分比(WA%)，这些测量值与气道的组织学测量有显著的相关性[10]。然而，由于不同研究选择支气管树的不同解剖位置进行WA值的测量，如某些研究仅测量单个气道位置(如RB1[11])，有些研究则测量同一级别所有气道的平均值(如第5级气道[12])，因此很难比较不同研究之间的测量结果。此外，在患者之间比较这种测量值也存在困难，因为不同患者的各级别气道径线存在差异。另一种常见的气道壁厚度标准化测量方法为Pi10，通过对气道壁面积平方根与测量气道的内周长绘制散点图并行回归分析，计算出内周长为10 mm的气道壁面积平方根，从而避免了由于气道尺寸的不同分布而发生的潜在偏差[13]。

3.小气道的定量评价

在没有肺气肿的情况下，小气道阻塞可通过CT呼气相上的透亮度增高或空气潴留进行诊断。 目前有很多定量研究方法，如计算CT值范围为-860 HU至-960 HU的体素吸气相 - 呼气相容积变化(RVC-860至-950)[14]或计算平均肺密度(用HU表示)的呼气-吸气比(E/I比)等[15]。最近有研究还提出一种区域定量方法，该方法通过匹配深吸气和深呼气胸部CT图像，对区域空气潴留或“功能性小气道疾病”进行基于体素的量化表达[16]；该方法所得的测量值与肺功能结果及FEV1的纵向变化相关[14]，与其他成像方法检出的功能异常也存在空间一致性[17]。

4.双能CT功能评价

传统CT仅提供组织器官的解剖信息，而最近的一项双能CT研究通过联合氙增强通气和碘对比剂增强灌注成像生成基于体素的区域通气-灌注定量结果，其研究结果表明，双能CT通气-灌注显像测量值与肺功能结果显著相关[18]。

MRI

由于肺部MRI技术的日益成熟，可同时提供形态和功能信息，目前越来越多的学者开始应用MRI对COPD展开定量研究。肺的形态-功能信息可通过传统的MRI检测肺实质自身信号来实现。此外，还可以通过搏动血流、静脉注射或吸入外源性对比剂等产生的生理信号变化来获得肺的功能信息。

1.传统MRI

由于肺部质子密度低，图像信噪比低，同时呼吸和心脏运动伪影及由气体-组织界面产生的磁敏感伪影等因素可导致信号丢失，极大地限制了MRI在肺部的应用。尽管MRI较CT的空间分辨率低，但COPD患者肺部的异常病灶，如区域肺气肿、支气管扩张、肺炎等能在MRI上得以显示并量化[19]；也可应用稳态梯度回波序列和T2加权快速自旋回波序列鉴别健康肺组织与肺气肿、肺大疱、气胸[19]。

提高肺组织信号的一个方法是使用超短回波(ultra-short echo time,UTE) MRI[20]。短回波或零回波时间可有效减少肺实质中氢质子信号的衰减。因此，在某些肺部疾病的诊断中，UTE MRI可与CT相媲美。UTE MRI可直接测量1H的信号强度或T2*值，纵向弛豫时间(T1)的变化也可反映COPD中肺实质改变[21]。相关研究发现COPD患者肺组织的T1值缩短，而T1值的区域性差异与CT中肺叶或肺段水平的肺实质异质性相对应[22]。

在功能显像方面，快速时间分辨成像(通过梯度回波和稳态梯度回波序列获得)可用于检测呼吸功能受损[22,23]。区域通气图可通过对吸气和呼气的4D数据进行容积分析而获得[23]，而肺灌注图则可通过血流自身的信号变化生成。最近提出的傅里叶分解MRI通过自由呼吸采集图像，然后对每个体素因呼吸和心脏周期导致的MR信号变化进行配准、分解而产生通气加权和灌注加权的MRI图像。通气加权成像显示的“通气缺损”与动态对比增强MRI显示囊性纤维化，超极化3He MRI与CT显示COPD的肺气肿有很好的一致性[24]。

2.氧增强MRI

氧增强MRI利用了组织和气体中的O2所致固有T1信号的变化。通过对吸入不同浓度的氧气(如室内空气和100%的O2)行肺部1H成像及减影来显示肺通气的信号变化，从而反映通气、膜功能和灌注效应的综合信息[25]。一项COPD研究测量了平均相对增强比率(分别吸入100%氧气和室内空气所采集图像信号强度间的差异，用吸入室内空气的信号强度为 标准)，发现肺气肿患者较健康志愿者有更强的异质性[26]。

3.钆对比剂增强MRI

首过灌注对比剂增强成像通过静脉内团注钆螫合剂，然后采用超短TR和TE的T1加权梯度回波进行实时动态采集。结合并行成像和空间共享技术，可进一步实现动态容积成像(全肺容积/秒)。可通过增强和平扫减影图像来对肺血管及肺实质进行视觉评价。阻塞性肺疾病所致的通气缺损可间接表现为因缺氧性血管收缩产生的肺灌注缺损。此外，灌注实时动态显像不仅可以显示峰值强化的灌注异常，也能显示延迟灌注情况[27]。可通过计算肺组织感兴趣区的信号时间曲线、信噪比及对比噪声比来进行半定量分析。但由于对比剂浓度和T1缩短效应呈非线性关系，因此很难绝对定量化分析[28]。最近一项纳入600例COPD患者的多中心研究同时评价了首过灌注MRI和CT，肯定了首过灌注MRI在COPD中的临床价值和可行性[22]。

常规静脉注射对比剂的Gd-DTPA还可通过雾化、吸入后评价肺通气。吸入的对比剂在正常肺通气区域停留而表现为T1高信号，该方法已在大型动物及志愿者进行了试验性成像，但在COPD患者中尚未应用[29]。

4.气体吸入性增强MRI

吸入超极化3He或129Xe气体MRI是另一个获得肺部结构和功能的方法。肺组织的微结构信息可以通过各种扩散加权MRI脉冲序列来获得。吸入气体后屏气成像并测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值可获得气体在肺部微结构内的扩散情况，从而提供气体扩散受限的信息。相关研究表明离体肺的组织学与3He和129Xe扩散加权测量结果有很强的关联性[30]。除了肺微组织结构信息外，通气成像还能显示气体在肺部的区域分布情况。静态通气成像可通过通气缺损计数和评分、人工分割、临界值或更多复杂的方法来进行定量分析[31]。此外，超极化129Xe气体还可溶解进入血液和组织，因而有可能测量区域灌注[32]和肺泡转运动力学[33]。相关研究发现该方法与特发性肺纤维化肺一氧化碳扩散能力(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLco)存在很强的相关性[34]，虽然目前在COPD患者中应用很少，但有望为COPD表型分析提供信息。除超极化气体外，19F MRI也开始用于COPD的研究。尽管19F MRI的图像质量不及超极化气体，但它不需要昂贵的超极化专用设备，因而更有可能广泛应用。19F MRI目前仍处于早期发展阶段，定量测量也还有待开发。与健康志愿者相比，19F MRI图像可观察到COPD患者的肺部信号强度不均匀及通气缺损[35]。

定量影像学领域近年来得以快速发展，随着影像信息工具的涌现，可挖掘出大量影像学信息来提取影像特征，有助于制定临床决策，以及评估疗效和疾病预后。未来需要更多的定量影像学研究来理解COPD表型，参与各水平药物研发以改善COPD的管理，为COPD患者提供更多更好的治疗选择及更为精准的个性化医疗服务。