儿童肝母细胞瘤预后相关因素的研究进展

谭 钦 综述 张明满 审校

肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，发病率约1.5/1 000 000，大多在3岁以下发病。近年来HB发病率逐渐上升，可能与早产儿和低出生体重儿存活率增加以及人们生活水平和健康意识的提高有关[1]。广泛开展的多中心研究和多学科协同诊疗在改善HB的治疗和预后方面做出了重大贡献，目前HB的5年总体存活率(overall survival，OS)达80%以上[2]。影响HB远期预后的因素众多，但部分因素的预后意义尚未明确，本文通过文献回顾，对PRETEXT分期、病理分型、血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)、血小板(platelets，PLT)及HB预后的相关性进行探讨。

一、肿瘤的分期分型

(一)肿瘤分期

美国儿童肿瘤协作组(American Children’s Oncology Group，COG)、国际儿科肿瘤学会肝脏肿瘤小组(International Society of Pediatric Oncology Liver Oncology Group，SIOPEL)和日本儿科肝脏肿瘤研究小组(Japanese Pediatric Liver Tumor Research Group，JPLT)均推荐使用PRETEXT系统来判定HB进展程度及远期疗效。同时，这一分期系统也可用于评估肿瘤患者在每个化疗周期后的POSTTEXT评分[3]。研究显示，PRETEXT分期是5年OS的独立影响因素[4]。目前PRETEXT分期已被证明可用于评估HB预后，但新辅助化疗可在一定程度上降低肿瘤分期，提高肿瘤完整切除率，改善患者的远期预后；而在化疗期间仍出现疾病进展的患者，转归往往较差[5]。既往儿童癌症组的一项研究表明，Ⅳ期患者5年无瘤生存率较低，而Ⅰ～Ⅲ期患者DFS无显著降低[6]。究其原因，CD44作为各种癌症干细胞中重要的表面标记分子，在Ⅲ期和Ⅳ期患者中的表达水平明显高于Ⅰ期和Ⅱ期，因此可能是Ⅲ-Ⅳ期患者预后较差的原因之一[7]。众所周知，β-catenin基因突变和β-catenin/ Wnt途径在HB的发生中起着重要作用，其中β-catenin基因在Ⅲ～Ⅳ期患者中的表达水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期，与肿瘤的血管侵犯和远处转移密切相关，也是影响HB预后的危险因素[8]。

(二)病理分型

组织学类型亦是影响HB预后的重要因素之一，2019年版HB病理诊断专家共识将HB分为完全上皮型和混合性上皮间叶型两大类[9]。其中上皮型较混合型预后好，又以胎儿型预后最好。Irene等[10]研究显示高分化胎儿型预后明显好于其他类型，其中分化良好的低有丝分裂型被认为具有较低的不良风险，仅通过手术即可达到临床完全缓解，但低有丝分裂型仅出现在不到7%的患者中。混合型一般分期较晚，肿瘤进展快，加上对化疗不敏感，因此预后结局较差[11]。而小细胞未分化型生物侵袭性较强且治疗结局非常差，远期存活率较低[12]。同时，巨小梁型也可能提示预后不良[12]。HB的其它组织学亚型国内外相关报道较少，其预后意义尚未统一，但早期明确肿瘤的组织学类型对于评估预后仍十分重要。

二、血清生物学指标

(一)甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)

AFP是HB处于活跃期的重要敏感生物学指标，常用于评估疗效和预后。尽管5%～10%的患者会出现AFP正常甚至低于正常的情况，但大多数患者初诊时AFP明显升高[13]。Kyung等[14]报道了AFP变化特征对预后的影响，结果表明初诊时AFP、术前AFP、术后4周AFP均与5年总生存率(overall survival,OS)和5年无病生存率(disease-free survival，DFS)显著相关，而疗程结束时的AFP与第一个化疗周期后的AFP变化不能很好地预测预后。相反，上海儿童医学中心通过连续监测HB患者术后AFP发现，术后3个化疗周期内AFP恢复正常的患者预后好，生存质量也较高,即可通过术后化疗期间AFP的下降对患者远期生存结局进行评估，出现差异的原因可能是差异化的化疗方案以及个体肿瘤发病情况的差异性，导致不同医疗中心的患者化疗药物敏感度不同[15]。同时，AFP可较影像学检查更早发现肿瘤复发，即通过连续监测AFP的变化，既能筛选出对化疗不敏感的患者，也可对总体疗效进行评估[16]。由于AFP受到化疗、手术切除、组织学类型及肿瘤细胞活跃度(复发及转移)等多项因素的影响，故仅利用某一时间点的AFP对HB最终治疗结局进行评估往往具有局限性，这也可能是导致差异的另一原因。AFP水平在化疗和手术后的下降仅代表着治疗方案在某一阶段有效，而这种阶段性有效可能并不能决定肿瘤的复发和转移以及患者的远期生存结局。

(二)血小板(platelet,PLT)

HB在诊断时常伴有PLT计数升高，Irene等[10]认为,PLT升高与5年DFS及OS显著相关，预示患者生存结局较好，但并未发现与远期预后之间的显著相关性。相反，PLT水平较低(≤500 000/mL)则可能提示预后较差[17]。目前大多数研究认为，HB诊断时伴有PLT计数升高的患者远期生存结局较好[10]。但由于血清中PLT的水平受到其它各项因素的影响，在利用PLT评估疾病远期治疗结局时，若未排除其它不相关因素所致的PLT升高，则研究结果可能会存在偏倚，准确性较低。

(三)血清其它标志物

目前，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、炎性因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)在恶性肿瘤的诊疗及预后评估中发挥着重要作用，其血清水平升高可能与生存结局相关，可通过联合检测进行预后评估[18]。中性粒细胞与淋巴细胞比例(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)和血小板淋巴细胞比例(platelet-lymphocyte ratio，PLR)这两项炎症反应指标已被证明是多种肿瘤的预后相关因素，NLR和PLR水平较高的患者往往组织学类型差，可用于评估HB患者的远期疗效[19,20]。作为与肿瘤显著相关的生物标志物，LDH与肿瘤的生长维持、增殖进展和转移复发直接相关，LDH升高的患者病死率较高，预后差[21]。而血清ALT及AST则是反映肿瘤晚期及术后肝脏功能紊乱的常用指标，其水平的升高也可能提示预后不良，治疗结局差[22]。

三、其它因素

患者年龄较小被认为是导致预后不良的重要因素[4]。而SIOPEL的一项研究对此提出了质疑，该研究认为小于1岁的患者预后较好，大于6岁的患者预后较差[23]。吴琳琳等[24]对54例HB患者的预后相关因素进行了统计分析，结果也显示年龄小于4.5岁的患者5年OS更高，预后较好。原因可能是年龄较小的患者在初诊时肿瘤体积小，无远处转移,PRETEXT分期低，新辅助化疗后易做到手术完整切除，术后复发率低，预后往往较好。在种族方面，Feng等[4]研究表明非洲裔美国人的5年OS较其它种族患者低，其原因可能是肿瘤的生物学变异或非洲裔美国人接受手术治疗的机会少。而在基因表达上，IN1基因作为一种抑癌基因，由于基因突变导致的表达水平降低已被发现与许多肿瘤的发展相关，张谊等[25]利用免疫荧光PCR法对HB中IN1基因的mRNA进行了定量检测，结果提示IN1基因表达量低的患者预后不良。Giorgio等[26]也提出，对于IN1基因表达低下的小细胞未分化型患者，治疗结局往往较差。

目前，化疗、手术及放疗等多学科综合治疗已成为HB的主要治疗方式。手术全切则是治疗HB的主要手段，同时也决定了术后辅助化疗的周期数。相比传统标准肝叶切除，精准肝切除不仅能够完整去除病灶，而且可以减轻手术打击和减少术后并发症[27]。而新辅助化疗在缩小肿瘤体积、减少微小转移灶、降低分期和提高切除率等方面也至关重要。若新辅助化疗后肿瘤体积缩小程度大于50%，提示肿瘤细胞对化疗敏感，预后良好。而新辅助化疗后仍无法达到手术全切除指征的患者，高强度化疗联合干细胞抢救以及早期肝移植可作为替代治疗方案。虽然目前尚无研究证实前者的有效性，但多项研究已表明，约有20%的患者在新辅助化疗后可能无法确保手术全切，在肝移植后其5年OS可达90%；而那些肝移植后肿瘤再次复发的患者，预后则较差[4]。

四、总结

近年来，随着新化疗方案的优化、手术方式的改进以及肝移植技术的成熟，HB预后已得到了极大改善。化疗、手术切除、PRETEXT分期、病理分型等因素已被证明可以预测预后，而血清AFP、PLT及其它因素与HB生存结局之间的相关性暂未达成统一，预后意义尚不明确。建议充分利用与生存结果显著相关的上述各项因素，同时参考血清AFP、PLT及其它生物学指标。这对于早期判定疾病进展程度、制定相关治疗方案、评估治疗及预后结局都至关重要。