急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的治疗进展

孙 静

（南京鼓楼医院集团安庆市石化医院急诊科，安徽 安庆 246001）

一氧化碳是在碳不完全燃烧的情况下产生的一种无色、无味的气体，具有毒性。一氧化碳中毒是全球许多国家常见的公共卫生问题[1]。急性一氧化碳中毒可导致患者出现以中枢神经系统和心血管系统功能损害为主的综合性损伤。除少数急性一氧化碳中毒患者经抢救无效死亡外，多数患者经及时治疗均可痊愈。但部分治疗后神志清醒的患者经过2 ～60 d 不等的假性痊愈期后，会出现以急性痴呆为主要表现的神经、精神症状，即发生急性一氧化碳中毒后迟发性脑病（delayed-Encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）。DEACMP 是急诊科较为常见的急危重症。国内的相关报道指出，DEACMP 在急性一氧化碳中毒患者中的发病率为10% ～30%，且年龄越大、在一氧化碳环境中暴露时间越长及中毒后昏迷时间越长的患者DEACM的发生率越高[2]。临床上对急性一氧化碳中毒比较重视，但DEACMP 较易被忽视。DEACMP 患者的预后较差，故对急性一氧化碳中毒患者进行积极的救治，预防其发生DEACMP 至关重要[3]。近年来，研究人员在基础医学和临床医学等多个领域对DEACMP 展开了大量研究，致力于明确DEACMP 的发病机制，并在此基础上提出了多种治疗策略。本文就DEACMP 的发病机制及近年来临床上治疗该病所取得的最新进展进行综述。

1 DEACMP 的发病机制

DEACMP 的发病机制至今仍无定论。目前，对于DEACMP 发病机制的认识主要有缺血缺氧学说、自由基理论、脑血管损伤学说、兴奋性氨基酸毒性作用学说和一氧化碳直接毒性理论等。一氧化碳具有与血红素含铁基团结合的特殊性质。一氧化碳在进入血液中后，约有90% 的一氧化碳会与血液中的血红蛋白迅速结合，形成碳氧血红蛋白（carbonyl haemoglobin，COHb）。一氧化碳与血红蛋白分子的亲和力是氧分子的200 ～250倍。COHb 不仅解离速率远低于氧合血红蛋白（oxyhemoglobin，HbO2），且能抑制氧气与血液中血红蛋白的解离过程，使血红蛋白携氧的能力丧失。因此，急性一氧化碳中毒可导致脑组织受损，并可诱发氧化应激和炎症反应[4]。但早前也有相关研究指出，不能单纯用一氧化碳中毒导致机体缺氧来解释DEACMP 患者出现的某些症状及相关的病理改变。神经免疫损伤也可能参与了DEACMP 的发生，其机制可能涉及白细胞介素-4、白细胞介素-10、γ- 干扰素、转化生长因子-β等因子的改变、髓鞘碱性蛋白的变性、髓过氧化物酶和黄嘌呤氧化还原酶的活化等。以上因子的改变可导致巨噬细胞和辅助性T 淋巴细胞浸润、中性粒细胞和血小板异常聚集等一系列免疫反应的发生，从而导致一氧化碳中毒患者发生脑损伤。Sekiya 等[5]研究发现，一氧化碳所致脱髓鞘持续的时间比缺氧所致脱髓鞘持续的时间更长，并认为小胶质细胞表达的神经营养因子减少可能是一氧化碳中毒后诱发迟发性脑病的原因之一。兴奋性氨基酸毒性也被认为是引发DEACMP 的重要因素。患者发生急性一氧化碳中毒后其大脑中的神经末梢与突触会释放大量的谷氨酸，这些谷氨酸无法被立即灭活，从而可对N- 甲基-D- 天冬氨酸受体产生过度刺激，损害大脑的功能。研究指出，N- 甲基-D- 天冬氨酸受体阻滞剂（如地佐环平、地卓西平）能通过抑制神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthas，nNOS） 的活化而抑制一氧化氮的生成，导致硝基酪氨酸的水平降低，进而可在一定程度上改善DEACMP 患者的认知功能。有学者指出，当人吸入过量的一氧化碳后，其大脑中的相关基因会出现异常表达，导致部分调控突触功能、神经递质释放基因的表达下调，而与应激反应有关基因的表达则会进一步上调，进而可促进一氧化氮的合成、炎性细胞因子的释放、蛋白质的水解及部分胶质细胞的活化。雷蕊绮等[6]研究发现，DEACMP 的发生可能与海马CA1 区神经细胞出现迟发性损伤相关，核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）介导的细胞凋亡因子持续表达可导致大鼠海马神经细胞损伤呈进行性加重，从而引发迟发性脑病。另一项研究证实，急性一氧化碳中毒后脑损伤大鼠在内毒素、炎性细胞因子、氧化应激的刺激下，其大脑中小胶质细胞内的NF-κB 会进一步活化，导致nNOS 的表达水平升高，激活NF-κB/nNOS 信号通路，使神经胶质细胞凋亡[7]。这表明，NF-κB/nNOS 信号通路的激活可能参与了DEACMP 的发生、发展。

2 DEACMP 的治疗方法

2.1 高压氧疗法

高压氧疗法是目前临床上治疗急性一氧化碳中毒和DEACMP 的重要手段。临床研究证实，用高压氧疗法治疗急性一氧化碳中毒安全有效，能将患者神经系统迟发性损伤的发生率降到最低，从而可最大限度地预防迟发性脑病的发生。对DEACMP 患者进行高压氧治疗可增加其血氧分压和血液中氧气的溶解度，提高其血液中氧气的含量及弥散能力，从而可改善其脑组织缺血、缺氧的状态，促进其神经细胞的修复。另外，对DEACMP 患者进行高压氧治疗还可减轻其脑水肿的程度，降低其颅内压，这对于脑组织中侧支循环的建立、相关病变血管的恢复及脑代谢的改善具有积极的意义。目前，临床上尚无可靠的方法来预测急性一氧化碳中毒患者是否会发生迟发性脑病。研究指出，急性一氧化碳中毒患者入院时存在严重的意识障碍、对其进行头颅CT 检查提示存在缺血缺氧性脑病、对其进行血生化检查提示血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶的水平升高、血清乳酸脱氢酶的水平降低，可能是导致其日后发生迟发性脑病的危险因素。有报道称，患者从发生急性一氧化碳中毒到接受高压氧治疗的时间越长，其意识丧失和迟发性脑病的发生风险越高。为了最大限度地降低DEACMP 的发生风险，Shu等[8]建议应及早对急性一氧化碳中毒患者（尤其是血清肌酸激酶的水平＞1603 U/L 的患者）进行高压氧治疗，最好在中毒后的22.5 h 内进行该治疗。研究指出，对DEACMP 患者进行高压氧治疗能显著改善其脑组织缺氧的状态，但其脑组织缺氧- 复氧后产生的氧自由基可影响其疗效。依达拉奉是一种脑保护剂，在清除氧自由基、减轻神经细胞损伤、抑制相关酶的活性等方面可发挥良好的作用。尤发江等[9]报道，用依达拉奉联合烟酸治疗DEACMP 的效果较好，能显著改善患者的生理、心理状况，且引起的不良反应较少，用药的安全性较高。就目前已发表的文献资料来看，用高压氧疗法治疗DEACMP 能显著提高患者的血氧含量和氧分子所产生的张力，迅速改善脑组织缺氧的状态，并能提高血管内皮细胞的营养状况，有助于受损血管内膜的修复，激活衰竭的脑细胞。此外，还能对脑血管闭塞性血管炎、血栓及出血等起到一定的缓解作用。但也有研究认为针对急性一氧化碳中毒患者应尽量减少高压氧疗法的使用，对其进行常规的鼻塞吸氧即可；对严重急性一氧化碳中毒患者进行高压氧治疗的时间不宜超过2 h，并应尽量避免重复使用高压氧疗法，不建议对DEACMP 患者进行高压氧治疗。高压氧疗法是临床上治疗急性一氧化碳中毒和DEACMP 的常用方法，但其疗效尚存在争议。针对急性一氧化碳中毒患者和DEACMP 患者，是否应为其使用高压氧疗法需根据其具体情况而定。

2.2 激素疗法

对DEACMP 患者进行激素治疗可显著增加其脑血管的致密性，有助于减少脑血管的渗出，且能有效地缓解血管内皮细胞水肿的程度和血管内膜的炎症反应，从而达到改善脑微循环、防止脑细胞坏死的目的。对此病患者进行激素治疗的另一个重要作用是能够提高中枢神经系统的兴奋性，减轻神经细胞的损伤。此外，用激素疗法治疗DEACMP 还可改善患者脑白质的脱髓鞘改变，减轻细胞毒性损伤，抑制血管内皮细胞的异常增生。但目前临床上关于采用激素疗法治疗DEACMP 的确切机制尚不明确，也缺乏规范化的治疗方案。2020 年宋新华等[10]报道了一项临床研究，评价用糖皮质激素治疗DEACMP 的疗效和安全性，结果发现，用糖皮质激素治疗DEACMP 的疗效确切。Li 等[11]报道了一项类似的临床研究，发现与单用高压氧疗法进行治疗的DEACMP 患者相比，用糖皮质激素联合高压氧疗法进行治疗的患者住院的时间、认知功能评分、日常生活活动能力、总体疗效及血清转化生长因子β1、白细胞介素-4和γ- 干扰素的水平均更优。Zhang 等[12]评估了用地塞米松（dexamethasone，DXM）、N- 丁基邻苯二甲酸酯（N-butyl phthalate，NBP）联合高压氧疗法治疗DEACMP 的临床疗效，该研究将纳入的171 例DEACMP 患者分为联合治疗组和对照组，在对两组患者进行常规治疗的基础上，用高压氧疗法对对照组患者进行治疗，用DXM、NBP 联合高压氧疗法对联合治疗组患者进行治疗，结果显示，治疗后1 个月、3 个月及1 年，联合治疗组患者的简易智能精神状态检查量表的评分、蒙特利尔认知评估量表的评分和日常生活活动能力量表的评分均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），且在治疗过程中联合治疗组患者的血糖、血脂及肝肾功能指标无明显变化。由此可见，用NBP、DXM 联合高压氧疗法治疗DEACMP 可显著改善患者的认知功能和运动功能，且治疗的安全性较高。

2.3 钙通道阻滞剂

尼莫地平是第二代二氧吡啶类钙通道阻滞剂，其对急性一氧化碳中毒所致缺血性脑损伤有很好的保护作用。杨会欣等[13]在对DEACMP 患者进行常规治疗的基础上，加用尼莫地平对其治疗，结果显示，其治疗的总有效率高达95.24%，其认知功能障碍、脑血流量及脑组织对缺血的耐受性较治疗前均得到显著改善，且其在治疗的过程中未出现严重的不良反应。钙离子超载一直被认为是导致神经细胞凋亡及痴呆的重要原因。国内外的研究证实，为DEACMP 患者应用尼莫地平能显著改善钙离子超载所导致的神经病理改变，促进神经细胞的修复。钙通道阻滞剂能选择性地抑制钙离子的内流，扩张脑血管，从而可有效地预防患者在缺血缺氧状态下发生脑血管损伤。在下丘脑和大脑皮质等某些特定区域，尼莫地平等钙通道阻滞剂的结合靶点较多，这对于患者认知功能和记忆功能的修复具有重要的意义。

2.4 神经营养支持疗法

中老年人是DEACMP 的主要发病人群。中老年人多合并有高血压、动脉粥样硬化等心脑血管疾病，其血液黏稠度较高，血管的调节能力下降，易形成血栓，引起脑循环功能障碍，因此其在发生急性一氧化碳中毒后易出现迟发性脑病。临床研究证实，低分子右旋糖酐、盐酸噻氯匹定片、复方丹参片等药物能促使高度聚集的血小板和红细胞分散，降低血液的黏稠度，扩张血管，增加血流量，改善脑微循环，预防血栓的形成。对于发病早期的急性一氧化碳中毒患者，及时采用脑活素、胞二磷胆碱、维生素等药物对其进行治疗，能改善其脑代谢，预防其发生DEACMP。奥拉西坦是吡咯烷酮的衍生物，具有改善脑代谢、营养脑神经的作用。孙嫚丽等[14]将52 例DEACMP 患者分为治疗组和对照组，对对照组患者进行改善脑微循环等对症治疗，在此基础上加用奥拉西坦注射液对治疗组患者进行治疗，结果显示，与对照组患者相比，治疗组患者的定量脑电图指标明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，用营养神经药物治疗DEACMP 可改善患者大脑的功能。

2.5 中医药疗法

2.5.1 中药疗法 何坚等[15]对64 例DEACMP 患者进行分组对比研究，将接受常规治疗及高压氧治疗的32 例患者设为对照组，将在对照组治疗方案的基础上加用养血清脑颗粒进行治疗的32 例患者设为治疗组，连续治疗30 d 后，治疗组患者治疗的总有效率、简易智能精神状态检查量表的评分、Barthel 指数评定量表的评分及血清中枢神经特异性蛋白、神经元特异性烯醇化酶的水平均优于对照组患者。这说明，用养血清脑颗粒治疗DEACMP 有助于改善患者的认知功能及日常生活活动能力。研究指出，DEACMP 的发生除了与机体缺氧有关外，辅助性T 细胞1（helper T cell 1，Th1）/Th2 表达失衡也是重要的致病因素。因此，临床上在积极纠正此病患者机体缺氧状态的同时，也要重视调节其免疫细胞的表达水平。尚慧娟等[16]将70 例DEACMP 患者分为对照组和观察组，用常规疗法联合高压臭氧大自血疗法对对照组患者进行治疗，在此基础上加用脑血疏口服液对观察组患者进行治疗，结果显示，治疗1 个疗程（4 周）后观察组患者简易智能精神状态检查量表的评分、美国国立卫生研究院卒中量表的评分、脑电图指标和血清炎性因子的水平均优于对照组患者。这说明，在采用常规疗法与高压臭氧大自血疗法对DEACMP 患者进行治疗的基础上，为其应用脑血疏口服液能显著改善其认知功能，减轻其神经功能缺损，提高其疗效。银杏叶提取物注射液（金纳多）具有抗氧化活性，能提高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平，清除氧自由基。郑松枝等[17]研究发现，用金纳多联合高压氧疗法对DEACMP患者进行治疗后，其血清脑钠肽、丙二醛、溶血磷脂酸、酸性磷脂酸的水平和乳酸清除率均显著降低，其简易智能精神状态检查量表的评分、蒙特利尔认知评估量表的评分、Barthel 指数评定量表的评分、简易运动功能评价量表的评分和脑氧利用率均得到显著改善。这表明，用金纳多联合高压氧疗法治疗DEACMP 可显著改善患者机体的过氧化状态和缺氧状态，促进其神经功能的恢复。近年来，中药醒脑汤（组方为西洋参、黄芪、当归、川芎、水蛭、地龙、三七、远志、石菖蒲、冰片等）灌肠疗法也被用于DEACMP 的治疗中。用中药醒脑汤对此病患者进行灌肠治疗不受胃酸及相关反应酶的影响，为临床上治疗此病提供了一种新的、简便的方法。研究指出，活血养心汤（组方为丹参、川芎、红花、郁金、木香、茯苓、香附、赤芍、党参、麦冬、五味子等）可抑制血液中血小板的聚集，降低胆固醇的水平，减轻自由基损伤，预防心、肝、肺、脑等器官发生缺血-再灌注损伤，可用于防治DEACMP。此外，有学者在采用还原型谷胱甘肽钠、高压氧疗法及常规疗法对DEACMP 患者进行治疗的基础上，为其应用心脑欣丸，结果显示，其治疗的总有效率高达92.33%，病情的治愈率高达85.0%，其简易智能精神状态检查量表的评分和巴氏量表的评分均高于治疗前[18]。

2.5.2 针刺疗法 DEACMP 患者普遍存在肌张力增高、运动功能下降的情况。对此病患者进行针刺治疗能显著提高其大脑皮层的兴奋性，促进其血液循环，增加其脑组织的血液灌注量，进而可促进其康复。彭霈等[19]采用醒脑开窍针法对DEACMP 患者的内关穴、百会穴、水沟穴、四神聪穴、合谷穴、太冲穴、风池穴、三阴交穴进行针刺，并辅以大剂量的胞二磷胆碱进行治疗，连续治疗6 周后患者简易智能精神状态检查量表的评分、神经功能缺损程度的评分和改良Barthel 指数评定量表的评分均得到显著改善。卢冠文等[20]将28 例DEACMP 患者分为对照组和针刺组，对对照组患者进行常规治疗及高压氧治疗，对针刺组患者在对照组治疗方案的基础上采用醒脑开窍针刺法进行治疗，并采用磁共振体素内不相干运动成像技术观察两组患者治疗后脑血流灌注的情况，结果发现针刺组患者的脑血流灌注指标明显优于对照组患者，其日常生活能力改善的程度也优于对照组患者。蒋花等[21]以醒脑开窍、舒经通络为主要原则对DEACMP 患者进行针刺治疗（百会穴、印堂穴、四神聪穴、涌泉穴、内关穴为治疗的主穴，太冲穴、廉泉穴、三阴交穴为治疗的配穴），结果显示，治疗后其智力水平、认知功能、脑电图指标均得到显著改善，其治疗的总有效率高达94.44%。由此可见，对DEACMP 患者进行针刺治疗的疗效较为理想。

3 小结

目前，临床上对于DEACMP 的发病机制尚未完全阐明，该病的治疗方法也在不断探索中，尚无特效疗法。根据DEACMP 患者的具体情况可综合采用高压氧疗法、激素疗法、钙通道阻滞剂、神经营养支持疗法、中医药疗法等对其进行治疗。相信随着临床上对DEACMP 研究的逐步深入，未来必将为该病的防治找到更多高质量的循证依据，从而制定出更加安全有效的治疗方案。