磁共振成像判断胶质母细胞瘤IDH基因突变的意义

王首超，徐聃，周杰，李波，李欢，徐海波

在所有原发性脑及其他中枢神经系统肿瘤中，胶质瘤约占26%，占恶性肿瘤的81%。在所有脑和其他中枢神经系统恶性肿瘤中，最常见的是胶质母细胞瘤(47.7%)[1]。胶质母细胞瘤的组织学特征包括细胞增生、核多态性、有丝分裂活性高、微血管增生明显和/或坏死。磁共振成像(MRI)是诊断胶质母细胞瘤的主要非侵入性技术[2]。异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)基因突变与胶质母细胞瘤的产生和发展有着密切关系。根据2016年世界卫生组织中枢神经肿瘤的分类，将胶质母细胞瘤分为：IDH野生型(约90%患者)，IDH突变型(约10%患者)，NOS(not otherwise specified，未进行全面IDH评估时的诊断)[3-4]。大量研究表明，IDH1 (isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)的突变状态与胶质瘤的预后有着非常密切的关系[5]。本文就近年来MRI技术判断胶质母细胞瘤IDH基因突变状态的相关研究进行综述。

IDH突变及临床意义

IDH为三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)和二氧化碳。IDH1基因突变使IDH与底物结合能力下降，突变型IDH1与野生型竞争底物形成二聚体，造成α-KG含量下降，细胞缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)稳定性增加，HIF信号通路激活，最终导致肿瘤的发生[6]。2008年Parons等[7]首先利用全基因组测序，提示IDH1基因突变可能是肿瘤发生的重要驱动因素，这种突变主要发生在很大一部分年轻患者和大多数继发性胶质母细胞瘤患者中，并且与总生存期增加有关。IDH1突变患者的预后明显改善，中位总生存期为3.8年，而野生型IDH1患者为1.1年。后续许多研究表明，IDH基因突变在肿瘤的早期发生，鉴定是否具有IDH1突变可在临床上用作预后标记[8]。与野生型IDH1相比，IDH1突变是胶质母细胞瘤患者更长的总生存期和无进展生存期的独立因素。IDH1突变对胶质母细胞瘤预后的意义为治疗开辟了新途径[9]。通过术前磁共振判断胶质母细胞瘤IDH基因突变的状态，可以更好地进行治疗方案的选择、药物的临床应用以及完善对患者预后的判断。组织活检对胶质母细胞瘤患者的创伤较大，因此通过磁共振进行无创辅助判断具有很大价值。

IDH突变相关的胶质母细胞瘤MRI特征

1.常规MRI

有文献报道常规MRI对IDH野生型和突变型胶质母细胞瘤不同生长特点的研究。Carrillo等[10]对202例胶质母细胞瘤患者的MRI影像进行了回顾性评估，探究不同IDH基因型在肿瘤的大小、强化、肿瘤非强化区(non-contrast enhancing tumor，nCET)、坏死、水肿、囊变、多灶性、与脑室或皮层的关系以及位置在内的特征差异，结果显示突变型胶质母细胞瘤肿瘤体积更大、非强化区百分比更高以及更容易出现多灶性和囊变。Wang等[11]研究发现IDH野生型的患者平均年龄更大、病灶更容易强化，但突变型的患者病灶更容易出现多灶性。Yamashita等[2]结果显示野生型最大坏死区域面积和强化病灶内坏死面积百分比显著高于突变型。同样，张巧莹等[12]报道患者年龄、瘤脑界面、强化程度、囊变最大径可以辅助判断胶质母细胞瘤IDH基因的状态。由此可见，年龄以及病灶的基础MRI特征如强化等对鉴别肿瘤的基因型具有一定价值。

2.表观扩散系数

关于IDH1野生型和突变型的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值报道结果不一。Yamashita等[2]报道IDH基因的状态与ADC值没有相关性。但同时Hong等[13]的研究结果显示IDH突变型的胶质母细胞瘤的平均ADC值更高。Xing等[14]报道了突变型肿瘤具有更高的增强区的相对最小ADC值。张巧莹等[12]研究分析了IDH野生型和突变型的平均、最大、最小ADC 值，发现IDH1 野生型均高于突变型，且最大ADC值对评估IDH1 基因状态更有预测价值。

3.动脉自旋标记和动态磁敏感对比增强MRI

Yamashita等[2]除了基础序列外，还采用了动脉自旋标记(arterial spin-labeling，ASL)序列，结果表明野生型患者的平均肿瘤血流量、相对肿瘤血流量显著高于突变型，且有可能提供其他预后信息。Tan等[15]回顾性分析91例经病理证实的星形细胞瘤的术前动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast，DSC)MRI数据，发现各个等级的星形细胞瘤的IDH1基因突变型和野生型的rCBV(relative cerebral blood volume，相对脑血容量)比值存在差异，IDH野生型的rCBV值均高于同级别IDH突变型。在胶质母细胞瘤中，受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)为0.94，rCBV比值的截止值为5.63。Xing等[14]报道增强区域相对最大脑血容量值(relative maximum CBV values in the enhancing region，rCBVmax-t)或增强周围区域相对最大脑血容量值(relative maximum CBV values in the peri-enhancing region，rCBVmax-p)可作为评估胶质母细胞瘤IDH状态的优选的影像指标。Hempel等[16]结合直方图说明在独立的分子特征时，包括胶质母细胞瘤在内的所有IDH1/2突变组肿瘤rCBV的所有直方图参数均显著低于野生型IDH1/2突变组。

4.磁共振波谱成像

脑胶质瘤IDH突变型会导致胶质瘤细胞中2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)增多，磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可无创检测病变内相关分子代谢水平的改变，可应用于胶质瘤IDH基因型突变状态的研究。Pope等[17]通过对患者术前MRS图像以及术后IDH基因检测和液相色谱分析得出，包括胶质母细胞瘤在内，IDH突变型的肿瘤与野生型神经胶质瘤相比，其MRS 显示出明显的额外峰，其共振频率约为2.25 ppm，其胶质瘤中2-HG升高(P=0.003)。并且使用MRS在患者体内测得的2-HG水平与使用液相色谱-质谱法离体切除的肿瘤组织样品中测得的2-HG水平之间差异具有显著相关性。Nagashima等[18]研究报道IDH1突变型神经胶质瘤中2HG的水平升高(P<0.001)，IDH1突变型神经胶质瘤中的谷氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽水平低于IDH1野生型神经胶质瘤，对2-HG和谷氨酸的组合测量对IDH1突变具有较高的诊断符合率，敏感度为88%，特异度为100%，AUC为0.98。

5.扩散峰度成像

Hempel等[19]探究扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)判断IDH基因型突变状态的价值，发现在所有星形胶质细胞瘤(弥漫性星形细胞瘤Ⅱ级，间变性星形细胞瘤Ⅲ级和Ⅳ级神经胶质瘤)患者的亚组分析中，IDH1/2突变组的平均峰度值显著低于IDH1/2野生型组(0.39±0.11与0.57±0.10，P<0.001)，而IDH1/2突变组的平均扩散率更高(P=0.002)。

6.扩散张量成像

Price等[20]探讨了扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)定义的IDH突变型和IDH野生型胶质母细胞瘤的侵袭性表型。研究表明，与IDH1野生型胶质母细胞瘤相比，在IDH1突变的胶质母细胞瘤中，DTI显示出侵袭性较小的肿瘤特征。所有IDH1突变的胶质母细胞瘤均表现出在DTI中定义的微创表型，而该表型先前显示与良好的预后相关。由于大多数胶质母细胞瘤患者会因局部肿瘤进展而死亡，有限的局部浸润可能有助于在IDH突变的胶质母细胞瘤中观察到更好的预后。然而Tan等[21]报道了在II级和III级星形胶质瘤中，IDH1突变型和野生型的最大分数各向异性和最大分数各向异性比值差异具有统计学意义，但在胶质母细胞瘤患者中差异没有统计学意义。

7.计算机辅助诊断

近年来计算机算法已经应用于神经胶质瘤的成像研究，基于从常规MRI提取的成像特征预测胶质瘤患者的基因型和生存结果。Zhang等[22]的回顾性研究中，对120例原发性Ⅲ级(n=35)和Ⅳ级(n=85)神经胶质瘤患者进行了术前MRI检查。对于每个神经胶质瘤病例，提取5类特征(解剖位置、形状、纹理、多峰体素参数和直方图)，以最大程度地表征肿瘤。放射学研究人员按区域(额、颞、顶叶、枕叶和深脑)和侧面(左、右)定义了解剖特征，剩余的形状、纹理、多峰参数特征和ADC特征由MRI计算得出。结果显示结合MRI和临床特征的模型可以预测Ⅲ级和Ⅳ级肿瘤的IDH基因型，具有最高预测值的功能包括患者年龄、参数强度、纹理和形状特征。同样Li等[23-24]也报道可通过计算机分析MRI图像中的特征对胶质母细胞瘤IDH基因突变的状态进行预测。

8.深度学习与人工智能

将成像特征与神经胶质瘤的遗传改变相关联的现有经典机器学习方法通常依赖于人类对其特征的提取，尽管这提高了分类的可重复性和准确性，但是手动选择特征仍然是一个固有的限制因素，因为这取决于专家的意见和对相关特征的假设[25]。于是，最近出现了一种使用卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)的端到端机器学习的模式转变。CNN方法通过应用前馈人工神经网络来模拟动物视觉皮层，以模拟在一个视野内重叠区域的多层神经元组织，每一层都将原始输入图像转化为更复杂、层次化和抽象的表现形式[26]。这些模型能够在复杂的成像数据集中自动识别模式，从而将特征选择和分类结合到一个算法中，并且消除了训练过程中直接人工交互的需要。通过深度学习方法，大程度降低了流行的计算机视觉基准的分类错误率，并且在同一任务上的表现已经超过了人类[27-29]。Chang等[30]使用34层残差卷积神经网络来预测Ⅱ～Ⅳ级神经胶质瘤的IDH基因型，结合MRI影像资料和患者年龄，符合率高达89%。同样Chang等[31]的研究结果也表明，深度学习CNN方法可以对低级别和高级别神经胶质瘤的单个基因突变进行准确分类。他们的算法准确预测了IDH1 基因的突变(平均值为94%；交叉验证的值为90%～96%)。

小结与展望

通过磁共振成像技术预测胶质母细胞瘤IDH基因突变状态以及预后具有较高的临床应用价值，虽然目前仍然存在局限性，但未来结合胶质瘤分子遗传学特性与多种影像技术共同对胶质母细胞瘤进行分子诊断与治疗是必然趋势。联合应用多种MRI技术，进行计算机辅助诊断以及利用深度学习与人工智能，进行优势互补，多方位了解分析肿瘤的特征，有望进一步提高胶质瘤IDH基因型的无创术前诊断效能，可为精准医疗和靶向药物的研发提供帮助。