昼夜节律参与急性心肌梗死发生的机制及其对患者预后影响的研究进展

赖勇基，陈向辉

（暨南大学附属第一医院心血管内科，广州 510630）

提要：流行病学证据显示急性心肌梗死的发生在清晨达到高峰，表现为昼夜节律性，可能是由内部节律因素和外界环境因素共同作用所致，但具体机制尚不明确。急性心肌梗死作为危重症之一，其产生的不良预后给患者及家属带来重大的生活负担。昼夜节律与急性心肌梗死预后的关系目前仍有争议，两者关系的探讨有利于揭露昼夜节律对急性心肌梗死预后影响的重要性，同时可采取针对性措施来改善其不良预后。因此，本文从生物钟系统和节律性调节因素两个方面尝试阐明昼夜节律参与急性心肌梗死发生的机制，另外探讨昼夜节律对急性心肌梗死预后的影响，以期为急性心肌梗死的防治提供一个新的策略。

昼夜节律是一种广泛存在于各种生物体内的调控机制，能够节律性调控生物体的多种生命活动。在心血管系统方面，昼夜节律可以通过影响心血管系统生理学，导致血压、心率、内皮功能和心排血量等生理参数发生变化［1］。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心律失常、心脏性猝死等不良心血管事件的发生率表现出特定的昼夜变化［2］。许多研究一致表明，AMI 的发生在一天中明显不同，在清晨发病达到高峰［3-5］，提示昼夜节律与AMI的发生有关。而目前昼夜节律参与AMI 发生的机制尚不明确，可能与内部节律因素和外界环境因素相关，阐明其中的机制能为AMI 的防治提供一种新的策略。另外，昼夜节律对AMI 预后的影响目前尚有争议，探讨昼夜节律与AMI 预后的关系能为改善AMI 不良预后提出针对性措施。现就昼夜节律参与AMI 发生的机制及对其预后的影响予以综述。

1 昼夜节律与生物钟系统

以24 h 为周期的各种生物体生命活动的内在性节律称昼夜节律。昼夜节律由节律输入系统、节律中枢系统和节律输出系统三部分组成，生物体节律中枢系统对节律输入系统输入的信息进行整合和分析，依靠节律输出系统将处理后的信息遍布身体各个部分，达到与外界环境同步的目的。昼夜节律的调控位点在下丘脑前部的视交叉上核［6］，该区域为昼夜节律的起搏点，包含约2 万个神经元，对昼夜节律产生、维持和调控起重要作用，又称中央生物钟。存在于肾、肝、心、肺等组织的外周生物钟调控各组织特异性功能相关的基因表达和维持昼夜节律。中央生物钟和外周生物钟协同作用下调控昼夜节律，产生节律性的生命活动以适应外界环境的变化。

在分子机制方面，昼夜节律的维持依赖于转录-翻译反馈环路。主要的反馈环路由多个生物钟基因组成，包括CLOCK、BMAL1、PER1、PER2、PER3、CKIE、CRY1、CRY2等［7］。另一条环路由核受体RORβ、RORα 和Rev-Erb-α 组成，起到微调主要环路的作用［8］。在昼夜期间内，CLOCK和BMAL1 形成异二聚体，与基因PER（包括PER1、PER2、PER3）和基因CRY（包括CRY1，CRY2）的相应位点结合到一起，从而激活靶基因转录［9］。PER 和CRY 系列蛋白累积到一定程度可转移至核内，反过来抑制CLOCK/BMAL1 异二聚体的转录活性。另一方面，CLOCK/BMAL1异二聚体可诱导核受体RORα 或Rev-Erb-α 表达，进而激活或抑制BMAL1 的转录［10］。两条反馈环路的相互作用使得生物节律基因表达调控维持在约24 h 的周期，即所谓的昼夜节律。

AMI 在清晨发病达到高峰，其发生的昼夜节律已得到众多研究支持。出现晨起高峰，生物钟基因起着不可或缺的作用。其中PER2 基因多态性可能与心肌梗死相关［11］，已有研究表明，在小鼠心肌缺血期间，PER2 具有心脏保护作用［12］，如控制脂肪酸代谢和提高氧气利用率等。而PER2基因的突变与较短的昼夜节律周期有关［13］。在PER2基因突变的小鼠心脏中，脂肪分解大大减少，这可能加速代谢紊乱的发展，如动脉粥样硬化，而这可能导致AMI 的发生。

2 昼夜节律参与急性心肌梗死发生的节律性调节

AMI 清晨发病高峰的表现是多个危险因素共同作用的结果，这些危险因素显示出昼夜节律性，共同参与AMI的发生。

2.1 凝血、纤溶系统节律性调节

众所周知，冠状动脉内斑块破裂、血小板聚集、凝血系统激活、血栓形成是AMI 病理的主要环节。凝血、纤溶系统节律性调节可能为AMI 清晨发病高峰的助力之一。昼夜间期内的血小板活化和纤维蛋白溶解的动态变化可能与早晨血栓闭塞风险增加有关。在纤溶系统节律性方面，Scheer 等［14］研究发现，纤溶酶原激活物抑制剂-1 表现出昼夜节律性，约在早上7 点最高，下午4 点最低。此外，纤溶酶原激活物抑制剂-1 的昼夜变化比运动或其他因素导致增加的可变性大8 倍，表明纤溶酶原激活物抑制剂-1的日变化不因任何生活方式而发生改变。Budkowska 等［15］研究得到了相似的结果，发现纤溶酶原激活物抑制剂-1的浓度在上午8 点最高，下午2 点最低，除此之外，组织纤溶酶原激活物的浓度在上午8 点达到最低，在下午2 点达到最高。纤溶酶原激活物抑制剂-1 和组织纤溶酶原激活物在清晨的浓度差别，凸显出清晨纤溶活性受到抑制。而在凝血系统节律性方面，血小板聚集和纤维蛋白原表现出昼夜节律性变化，均在清晨出现高峰。另外，血小板活化也受到昼夜节律系统的影响，血小板表面活化的糖蛋白（GP）IIb-IIIa（血小板聚集最终途径的一部分）在早晨达到高峰［16］。血小板聚集性的增强和纤溶活性的抑制导致血液黏滞性增加，血液高凝状态形成，早上血栓形成风险明显增大，AMI 出现的几率增加，这与观察到的清晨发病高峰现象相一致。

2.2 自主神经系统节律性调节

交感神经和副交感神经组成的自主神经系统在心血管系统中起到重要的调节作用，心血管疾病的发生与自主神经系统关系密切。一般情况下，心脏交感神经和副交感神经处于相对平衡状态，当受到其他因素影响，两者会出现动态变化。昼夜期间内，交感神经和副交感神经的张力呈现节律性变化。Boudreau 等［17］研究发现与一天中其余时间相比，睡眠到醒来期间出现交感神经激活的最大转变。交感神经的张力在清晨达到最大，而迷走神经的张力在夜间最大。在清晨探讨交感神经和迷走神经相互作用时，早上交感神经兴奋后，迷走神经的拮抗作用比夜间更强，这表明在早晨交感神经兴奋增强而迷走神经受到抑制，去甲肾上腺素在神经末梢释放，作用于心脏的β受体，改变心肌细胞膜上离子通道的通透性，最终的结果表现为心肌收缩力增强，房室传导时间缩短，心率增快，还有引起外周血管阻力增大，这些都加重了心血管系统的负担，与之带来的心血管事件发生率升高，而这可能是AMI 在清晨发病高峰的原因之一。

2.3 血压节律性调节

人体内血压呈现昼夜节律性变化，夜间血压降低，清晨觉醒后血压升至高峰，傍晚达到第二高峰，即是“双峰一谷”、昼高夜低的特点。越来越多的证据表明，血压受到生物钟系统的影响。Johnston 等［18］研究发现，缺乏BMAL1 基因的大鼠会导致动脉血压的整体降低，而血压的昼夜节律仍然保持不变。通常情况下BMAL1 基因的表达在清晨出现高峰，这表明血压节律性变化类似于生物钟基因表达变化。另外，CRY1基因的变异似乎与动脉高血压有关［19］。血压昼夜变化与血压调节活性物质的昼夜节律性变化有关。从睡眠到清醒的过渡期，下丘脑-垂体-肾上腺轴和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，引起血浆皮质醇、肾素、血管紧张素、醛固酮等活性物质明显升高，这些活性物质协同作用于心血管系统，引起血压的升高。清晨血压的明显波动以及各种血管收缩因子的作用导致管腔内壁压力明显增加，可能引起冠状动脉内斑块的破裂，进而形成血栓堵塞冠状动脉，导致AMI 的发生。

2.4 其他因素节律性调节

由松果体分泌的内源性激素褪黑素，能产生心脏保护作用。在探讨褪黑素作用机制时，发现褪黑素受体可能参与到心脏的保护作用，He 等［20］研究证明褪黑素受体RORα是抗缺血再灌注损伤的内源性保护受体，是保护心脏的重要介质，在预防缺血性心脏损伤中发挥重要作用。另外，褪黑素可通过减少心肌细胞凋亡来达到改善心脏功能的目的［21］。褪黑素的分泌呈节律性变化，可作为评估生物钟节律的指标之一。褪黑素分泌在白天受到抑制，而在夜间分泌则明显增多，约在02：00-04：00 褪黑素分泌达到高峰，然后分泌渐渐减少［22］。在睡眠到清醒期间，褪黑素分泌呈逐渐减少趋势，且错开分泌高峰，表明褪黑素对心脏保护作用减弱，而这可能是AMI 清晨发病高峰的原因之一。血浆三酰甘油浓度升高与心肌梗死风险增加有关。Yuan 等［23］研究发现，年轻人和老年人空腹三酰甘油浓度表现出昼夜节律变化，两组都在清晨达到高峰。三酰甘油在清晨的较高水平会促进血液的高凝状态，降低纤溶度和引起内皮细胞功能障碍，进而可能导致AMI 出现。另外，有研究发现血浆内皮素-1 浓度在早晨升高，中午左右达到高峰［24］，而内皮素有损伤冠状动脉、促进冠状动脉痉挛的作用，这可能是触发AMI 的危险因素之一。

3 昼夜节律对急性心肌梗死预后的影响

AMI 昼夜节律性表现为清晨发病高峰，那么清晨发病高峰是否会导致AMI 不良预后，这个问题目前尚没有定论。Nakashima 等［25］对663 例接受PCI 治疗的AMI 患者进行研究，发现在06：00 -11：59 期间发病的患者较其他时间段有更高的再发急性冠状动脉综合征、主要不良心血管事件的风险，清晨发病是再发急性冠状动脉综合征、主要不良心血管事件的独立预测因子。清晨发病引起AMI 预后不良的原因可能与清晨发病的AMI 患者更容易出现不稳定斑块有关，同时清晨发病率较高的睡眠呼吸紊乱可能促进了斑块的不稳定和冠状动脉粥样硬化的进展。另外，冠状动脉痉挛可能与斑块不稳定和疾病进展有关，而清晨发病的AMI 患者可能会增加冠状动脉的痉挛［26］，这可能与在清晨冠状动脉对乙酰胆碱的反应性增加有关。

清晨发病高峰可能是AMI预后不良的危险因素，但是也有很多研究有不一样的结果。Mogabgab等［27］对35 492例ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarc⁃tion，STEMI）患者发病时间按照8 h 分成3 组，22：00-05：59 和06：00-13：59 期间发病的STEMI 患者30 d 内发生的缺血复合终点事件、心功能衰竭复合终点事件和全因病死率类似，而且都比14：00-21：59 期间发生的结局事件更低，这表明清晨发病并不一定导致不良预后的出现，下午至晚上早期时段发病的患者预后更差。Stephane 等［28］研究发现，在23：00 发病的STEMI 患者肌酸激酶峰值浓度最高（梗死面积最大），而在11：00 发病的患者肌酸激酶峰值浓度最低（梗死面积最小），另外，STEMI 的死亡风险在00：00 时发病的患者最高，在12：00 时发病的患者最低。Bulluck 等［29］发现在00：00-01：00 期间发病的STEMI 患者有最大的心肌梗死面积，而在12：00-13：00 期间发病的STEMI 患者有最小的心肌梗死面积。这表明夜间发病的AMI 患者可能存在更严重的心肌缺血，存在更大的心肌梗死面积，因此更容易导致不良的预后。

与上面这些研究都不同，Sager等［30］对1 206例STEMI 患者研究发现，STEMI 发病时间与梗死面积无关，与STEMI 后6 个月左心室射血分数恢复无关，与5 年全因病死率无关。值得注意的是，该研究应用单光子发射计算机断层成像评估梗死面积的大小，与峰值肌酸激酶、峰值肌钙蛋白I 或心脏磁共振成像比较，该成像具有更可靠、更有效的特点，而这使结果的准确性更有说服力。由此可见，昼夜节律与AMI 预后的关系仍存在明显争议。不同发病时间AMI 预后不同，可能与不同时间段运送和救治的延迟有关系。有研究表明，非工作时间接受PCI 治疗的AMI 患者比在工作时间接受PCI 治疗的患者有更长的延迟时间和更差的预后。Glaser 等［31］将685 例接受PCI治疗的AMI 患者，根据PCI 治疗开始时间分为工作时间组（07：00-18：59）和非工作时间组（19：00-06：59），发现非工作时间组的患者从症状出现到PCI 治疗的时间比工作时间组更长，非工作时间组的患者发生住院死亡、心肌梗死和重复靶血管重建的风险更高。该文分析探讨了在非工作时间接受PCI 治疗的患者预后较差的潜在因素，可能包括再灌注治疗延迟、操作者疲劳、辅助设备的使用减少等。治疗时间的延迟已被证明是非治疗时间发病预后较差的一个因素。然而Albackr 等［32］研究发现相比其他时间段，00：00-05：59 期间发病的STEMI 患者有更长的院前延迟时间和更长的“门-球”时间，但是并没有导致更高的住院病死率。表明即使再灌注治疗延迟也并不一定导致更差的预后，两者并没有因果关系，AMI不良预后可能是多因素共同作用的结果。AMI 的发生是众多因素相互作用的结果，昼夜节律对AMI 的不同预后可能凸显出昼夜节律对AMI 发生的某些因素产生影响，而这些因素间的差异导致了预后的截然不同，下一步需要明确哪些因素影响了AMI 的预后。那么，可在保持AMI 其他发生因素一致情况下探讨某一因素对预后的影响，进而寻找对预后产生明显影响的因素，对此因素采取针对性措施可达到改善AMI 不良预后的目的，而这可能成为未来进一步的研究方向。

4 结语

昼夜节律在AMI 的发生中起重要作用，生物钟系统是AMI 发生的基础，凝血、纤溶系统节律性，自主神经系统节律性，血压节律性，以及褪黑素、三酰甘油、内皮素节律性等可能是AMI 发生的病理生理机制。目前昼夜节律对AMI 的预后影响尚不明确，尚需更多研究阐明两者关系。众所周知，时间是一个在心血管疾病的治疗中起至关重要的考虑因素。AMI 昼夜节律性表现为清晨发病高峰，那么针对发病时间采取相关措施成为预防和治疗AMI 的一种策略。根据病理生理机制下的昼夜节律特征，对治疗药物的代谢动力学或药效学的时间差异进行考虑，使药物的疗效在清晨发挥出最大效应，同时将不利影响降到最低。未来随着昼夜节律参与AMI 发生发展机制的逐渐阐明，在临床上应用昼夜节律的时间治疗学会成为具有潜力的研究方向。