中药复方治疗抑郁症的研究概况

徐雪娇，李天英，范文栋，马芸瑄，张悦，齐子棠，孙谦，谢璐

(黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040)

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，属于中医“郁证”范畴[1]，以显著而持久的情绪低落为主要临床表现，严重者会出现悲观厌世的情绪和自杀行为。随着人们工作和生活压力的不断增大，抑郁症发病率呈逐年上升趋势，发病人群越来越广泛，严重影响人类的身心健康。其多由于情志不遂，导致气机郁滞，脏腑气血功能失调，阴阳失衡[2]，常继发或伴发其他疾病[3-4]。在临床上，抑郁症不仅会影响原发病及伴发病的治疗效果，甚至在一定程度上加重其病情[5-6]。因此，人们对抑郁症的治疗越来越重视。西药治疗抑郁症主要选用丙咪嗪、氟哌噻吨美利曲辛片及新型抗抑郁焦虑药物盐酸帕罗西汀等，但存在禁忌证多、成瘾性大、副作用明显、停药后易复发、有效率较低、患者依从性较差等问题[7]。而中药复方通过配伍，既可以有效改善患者的抑郁症状，又可以针对原发病及伴发病的不同症状进行治疗，能更好地维持患者的精神健康。在抑郁症的治疗与康复调护过程中，中医药多靶点、多途径、多层次、多机制的作用方式发挥了极大作用[8]。目前，临床常用于治疗抑郁症的复方有逍遥散、甘麦大枣汤、四逆散、归脾汤、半夏厚朴汤、柴胡疏肝散、血府逐瘀汤、开心散和越鞠丸等。现就中药复方治疗抑郁症的研究概况予以综述，以为抑郁症的中药治疗提供参考依据。

1 逍遥散

本方出自《太平惠民和剂局方》，由柴胡、茯苓、薄荷、白芍、当归、白术、炙甘草和生姜组成，具有调和肝脾、养血健脾、疏肝解郁的功效，主治肝郁血虚脾弱证，是目前中医抗抑郁的首选方药[9]。

1.1临床研究 逍遥散及其加减方均具有抗抑郁作用，其中柴胡、当归、白芍、白术和甘草是逍遥散发挥抗抑郁作用的主要配伍药味[10]。研究显示，丹栀逍遥散与草酸艾司西酞普兰联合应用治疗脑卒中后抑郁，有效率高于单用草酸艾司西酞普兰[11]；与单用舍曲林相比，逍遥散加减联合舍曲林治疗抑郁症有效率更高[12]。有学者采用丹栀逍遥散联合针刺疗法治疗脑卒中后抑郁，结果显示与单用帕罗西汀相比，除抑郁状态明显改善外，其患者生活质量显著提高[13]。目前，逍遥散与针刺联合应用治疗脑卒中后抑郁临床较为常见，针刺在辅助治疗抑郁症状的同时能够恢复患者肢体运动功能。有研究发现，加味逍遥丸或加味逍遥颗粒可有效改善围绝经期女性患者的情绪障碍问题，且不良反应较帕罗西汀少[14]。以上研究表明，逍遥散在治疗抑郁症的过程中，针对不同抑郁类型可以加减应用，与西药联合使用或与针刺联合应用，可以有效改善患者的抑郁状态并提高其生活质量，具有不良反应少且疗效更为显著的特点。

1.2实验研究 动物实验表明，逍遥散能够增强神经递质的活性，保护海马神经元，并对海马突触结构有一定的重塑作用，可以减少突触的损伤并促进新连接的形成，维持其稳态[15]。有研究表明，逍遥散可能通过调控氨基酸代谢、糖代谢和肠道微生物代谢等途径发挥抗抑郁作用[16]。其可能与激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-核转录因子红系2相关因子2信号通路从而改善氧化应激状态，上调脑源性神经营养因子水平有关[17]。可见，逍遥散能够减少神经细胞的过度凋亡，在一定程度上减缓脑损伤。其抗抑郁作用主要是对脑内相关神经元的保护及重塑，调节代谢和氧化应激，使脑功能保持在相对稳定的水平。但目前关于逍遥散对一些药物所致抑郁模型或基因缺陷抑郁模型影响的研究较少，需进一步深入研究。

2 甘麦大枣汤

本方出自《金匮要略》，由甘草、小麦和大枣配伍组成，三药相合可补心肝脾胃之气，调和气血,具有养心安神、补脾和中、柔肝缓急的功效，主治脏躁之证。

2.1临床研究 在治疗抑郁症过程中，甘麦大枣汤常加减应用。如加味甘麦大枣汤治疗阳虚型更年期抑郁症患者可有效改善抑郁症状，且在治疗睡眠障碍方面优于氟哌噻吨美利曲辛片[18]。睡眠障碍是抑郁症患者较为严重的伴发症状，患者常表现为入睡困难、易醒和多梦等，长期服用安眠类药物易产生依赖性和副作用，而甘麦大枣汤在其中发挥重要作用，通过辨证论治进行加减应用，临床疗效显著。在老年恶性肿瘤合并抑郁患者的治疗过程中，甘麦大枣汤能够有效改善抑郁症状，提高患者生活质量[19]。对于产后抑郁患者，甘麦大枣汤联合柴胡疏肝散治疗效果明显优于单纯应用氟西汀，且无明显不良反应；同时，该研究还表明甘麦大枣汤与归脾汤联合治疗更年期抑郁症效果优于盐酸帕罗西汀[20]。可见，甘麦大枣汤在抑郁症的治疗过程中具有明确的疗效，在提高患者睡眠质量方面发挥重要作用，可被广泛应用于产后抑郁、更年期抑郁等多种类型抑郁症。

2.2实验研究 实验表明，甘麦大枣汤能够改善抑郁症模型大鼠的抑郁样行为学，参与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，有效保护海马[21]；同时能够升高海马单胺递质水平，其作用可能与缓解神经元突触损伤、上调突触结构蛋白有关[22]。有研究表明，甘麦大枣汤联合氟西汀可通过调控肠道菌群有效改善慢性应激小鼠抑郁症状[23]。提示重塑肠道菌群稳态可作为探究中药抗抑郁药效机制的切入点，为抑郁症的治疗及相关中药的开发提供新方向。越鞠甘麦大枣汤由甘麦大枣汤和越鞠丸组成，其能够对产后抑郁相关神经信号通路起到有效的干预作用，快速上调相关分子的表达，对于改善产后抑郁小鼠的抑郁样行为可能通过激活海马相关信号发挥作用[24-25]。其抗抑郁作用机制可能与增强海马脑区长时程，以及升高相关突触蛋白表达水平以提高突触传递效能有关[26]。因此，甘麦大枣汤可能通过对下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠道菌群以及相关通路的调节发挥抗抑郁作用，并与改变突触结构蛋白、提高突触传递效能相关。

3 四逆散

本方出自《伤寒论》，由芍药、柴胡、甘草和枳实组成。该方疏柔相合，以适肝性；升降同用，肝脾并调。具有透邪解郁、疏肝理气的功效。因其疏肝解郁效果显著，临床多将此方作为治疗抑郁症的基础方。

3.1临床研究 研究发现，与单独口服米氮平相比，采用四逆散联合米氮平治疗抑郁症效果更优，安全性更佳[27]。对于慢性心力衰竭合并抑郁症患者，其生活质量不佳，故在抑郁症的治疗过程中采用中药疗效更为显著。如使用四逆散加味治疗慢性心力衰竭合并抑郁症，患者抑郁症状显著改善[28]。对四逆散进行加减配伍，不仅能够治疗抑郁症，还能对心力衰竭进行中医辨证论治，具有较好的临床疗效。在治疗抑郁症的过程中，四逆散和帕罗西汀具有协同增效作用，不仅可以显著升高5-羟色胺水平、降低血清皮质醇水平，同时四逆散可减少帕罗西汀药物在治疗抑郁症过程中的不良反应[29]。四逆散用药精简，临床常根据辨证进行加减变化，能够兼顾主证和兼证进行整体调节。此方中的柴胡和芍药作为治疗抑郁症的常用药对，可以开展大样本高质量的研究，以明确柴胡芍药配伍后的作用机制。而对于中药炮制与配伍的科学内涵，仍有待进一步研究。

3.2实验研究 实验研究表明，柴胡中的柴胡皂苷可以保护海马神经元，白芍中的芍药苷可以调节脑内神经递质的含量[30]，柴胡和白芍无论是作为单味药还是药对，对抑郁症均有一定的疗效[31]。基于代谢组学研究表明，四逆散对于抑郁症的干预作用可能是通过调节脂代谢和核苷酸代谢完成[32]，其炮制与配伍在一定程度上增强了对抑郁症状的干预作用。此外，有研究表明，四逆散的化学成分能够作用于抑郁症的多个靶点[33-34]。因此，四逆散的抗抑郁机制可能主要通过调节神经递质及其释放，调控海马神经元和代谢等多途径、多靶点发挥作用。

4 归脾汤

本方出自《济生方》，由白术、茯苓、当归、远志、酸枣仁(炒)、龙眼肉、人参、木香和炙甘草组成。此方心脾同治，重在补脾；气血并补，重在补气。具有养血安神、补心益脾的功效，主治心脾气血两虚证。方中白术、茯苓、甘草、人参和当归单味药及其组成的药对，为古医案中治疗郁证的常用药。

4.1临床研究 归脾汤治疗抑郁症合并高血压效果优于舍曲林[35]。在高血压与抑郁症共病的患者中，采用中药治疗效果显著，不仅能减少西药的用量，同时能够根据抑郁症与高血压辨证分型加减药物，进行综合有效的治疗。与艾司西酞普兰相比，归脾汤治疗脑卒中后抑郁伴焦虑共病患者疗效更为显著[36]。临床上可见大量抑郁与焦虑共病的患者，在治疗上归脾汤可作为首选。此外，与单纯口服舍曲林片治疗相比，归脾汤加服舍曲林片并联合中医情志护理治疗抑郁症效果显著[37]。其中，归脾汤加减联合心理疗法可通过调节神经递质的平衡从而减轻抑郁症状[38]，进而发挥协同增效的作用。以上研究表明，与单独使用西药相比，归脾汤联合西药治疗抑郁症效果更加显著，同时配合心理疗法能够有效改善患者的抑郁状态。随着人们工作生活压力的不断增大，气血两虚人群呈上升趋势，由此产生的疲劳焦虑抑郁状态逐渐增多，故可以在气血两虚早期服用归脾汤以预防抑郁症的发生。

4.2实验研究 实验研究表明，归脾汤在治疗抑郁症的过程中参与调节中枢神经系统、神经-内分泌系统和免疫系统[39]。其抗抑郁机制与维持正常血清白细胞介素-1β分泌和海马神经元白细胞介素-1受体Ⅰ型表达[40]、维持正常的皮质酮和雌二醇等分泌及海马形态有关[41-42]；同时可能通过升高大脑海马5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素水平来改善抑郁症状[43]。此外有研究表明，对于心脾两虚证患者，归脾汤加减能够更好地修复神经功能损伤，改善患者肠道菌群，缓解患者抑郁症状[44]。可见，作为治疗抑郁症临床疗效较为显著的复方，归脾汤相关机制的研究较为全面，下一步应当进行中枢与外周相关机制的整合研究，从而进一步明确其作用，为科研人员研究提供新思路。

5 半夏厚朴汤

本方出自《金匮要略》，由半夏、茯苓、厚朴、生姜和苏叶组成。该方辛苦行降，痰气并治，行中有宣，降中有散。具有理气散结、降逆化痰之功效，主治痰气互结之梅核气。适用于因痰气郁结所致的郁证，方中半夏降逆化痰，茯苓淡渗利湿兼可宁心安神，厚朴与苏叶行气可助化痰。

5.1临床研究 研究显示，半夏厚朴汤与氟哌噻吨美利曲辛联用治疗抑郁症合并冠心病心绞痛患者有效率高于单用西药[45]；加味半夏厚朴汤对患者的抑郁和神经功能改善情况均优于氟哌噻吨美利曲辛片[46]。表明半夏厚朴汤加减治疗抑郁症效果显著，临床医师可考虑将其作为抑郁症的主要治疗药物。另有研究发现，半夏厚朴汤联合心理疗法治疗胃癌术后抑郁症效果显著，联合西酞普兰治疗产后抑郁症效果优于单用西酞普兰，其对代谢途径的调节可能是半夏厚朴汤发挥抗抑郁作用的主要原因之一[47]。在对青少年抑郁症的临床观察研究中发现，加味半夏厚朴汤联合盐酸氟西汀治疗总有效率显著升高[48]。而目前青少年抑郁症发病率逐年增加，给家庭带来极大痛苦，引起社会广泛关注，因此中药的治疗显得尤为重要。在中药的治疗中，中药复方联合心理治疗应作为青少年抑郁治疗的首选。

5.2实验研究 实验显示，半夏厚朴汤可通过调节5-羟色胺能突触等调节体内神经兴奋传递，从而缓解抑郁相关症状[49]。有学者通过网络分析，得到半夏厚朴汤治疗抑郁症的17个潜在活性成分、7个关键靶点以及6条通路[50]，为其治疗抑郁症的活性成分、作用靶点及相关通路提供了研究基础。此外，半夏和厚朴这一药对配伍比例的不同也会影响临床疗效[51]。综上可知，半夏厚朴汤抗抑郁机制与调节体内神经兴奋传递相关，但关于本方中药之间配伍比例对有效成分释放、药物煎煮方法和服药时间差异对临床疗效的影响以及抗炎、调整免疫功能等抗抑郁机制仍有待深入研究。

6 柴胡疏肝散

本方源自《医学统旨》，由陈皮、柴胡、川芎、枳壳、芍药、炙甘草和香附组成，为四逆散以枳壳易枳实加川芎、香附、陈皮而来。该方辛疏酸敛合法，肝脾气血兼顾，主以辛散疏肝，辅以敛阴柔肝。具有疏肝理气、活血止痛的功效，为治肝气郁结证的代表方。

6.1临床研究 有学者发现，采用柴胡疏肝散联合氢溴酸西酞普兰治疗缺血性脑卒中抑郁患者，患者抑郁相关症状的改善明显优于单用氢溴酸西酞普兰[52]。另有研究显示，在脑卒中患者初期治疗中加服柴胡疏肝散，可有效避免抑郁与焦虑的发生[53]。脑卒中患者的中医诊断为中风，其临床表现为患者肢体活动不利、语言障碍等，对患者的日常生活造成极大困扰，日久可导致肝气郁结而致郁证，柴胡疏肝散主入肝经，具有疏肝解郁的疗效。因此在抑郁症治疗过程中，不同证型选用不同的引经药和经典复方，并以引经药作为一个新的切入点以寻找不同证型的专药专方，可为相关研究借鉴提供新思路。

6.2实验研究 柴胡疏肝散可以影响海马神经元的重塑[54]，调节神经递质水平[55]，从而改善抑郁动物模型的抑郁样行为。针对雌性肝抑郁模型大鼠,柴胡疏肝散可在一定程度上调节由下丘脑-垂体-卵巢构成的性腺调节轴，且大剂量作用优于小剂量[56]。其药理学研究表明，柴胡总皂苷和芍药苷等多种有效成分均具有抗抑郁作用[57]。其中从促进神经递质释放与统计学角度论证，柴胡-白芍药对在抗抑郁中发挥重要作用[58]。此外，柴胡疏肝散对抑郁导致的粪便代谢物改变具有正向调控作用，其发挥抗抑郁作用的调控机制可能通过调控肠道菌群，从而改变相关代谢产物[59]。可见，柴胡疏肝散中的多种有效成分有抗抑郁作用，其抗抑郁机制与调节神经递质水平有关，对肠道菌群具有一定的调节作用。

7 越鞠丸

本方出自《丹溪心法·卷三·六郁五十二》，由香附、苍术、神曲、川芎和栀子组成。五药治六郁，诸法并举，重在调理气机。具有行气解郁的功效，主要针对中医郁证的气血火等实证。

7.1临床研究 研究表明，越鞠丸具有与艾司西酞普兰相当的抗抑郁疗效，且可治疗虚证特征明显的抑郁症患者[60]。此外，越鞠丸联合盐酸氟西汀胶囊治疗抑郁症效果优于单纯应用5-羟色胺再摄取抑制剂，且能有效保护患者脑功能[61]。对急性脑梗死伴抑郁患者，越鞠丸可以减轻患者抑郁症状，改善神经功能缺损程度，提高患者日常生活能力；同时，对于稳定颈动脉斑块性质具有良好作用[62]。以上研究表明，越鞠丸在抑郁症的治疗过程中具有明确疗效，可减轻患者抑郁症状，有效保护患者脑功能，改善神经功能缺损程度。临床可用伴有虚证且需要进行积极脑保护的患者。

7.2实验研究 实验表明，越鞠丸治疗抑郁症的机制与升高抑郁症模型小鼠脑组织中的5-羟色胺水平，降低血浆皮质醇水平有关，也可能通过增加海马神经营养因子的表达[63]，降低外周血清中的炎症因子水平[64]以及激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化[65]发挥其抗抑郁作用。此外，越鞠丸对应激小鼠发挥抗抑郁及改善学习记忆的作用主要依赖于调节蛋白激酶A信号通路[66]。药理研究表明，越鞠丸中栀子发挥快速而持久抗抑郁效应的关键因素可能为环烯醚萜[67]。可见，越鞠丸的抗抑郁作用机制与调节神经营养因子的表达及调节相关信号通路相关，但其发挥抗抑郁效应的关键因素仍有待进一步研究。

8 血府逐瘀汤

本方出自《医林改错》，由桃仁、牛膝、当归、生地、红花、川芎、赤芍、桔梗、柴胡、枳壳和甘草组成。该方活血与行气相伍，祛瘀与养血同施，升降兼顾，气血并调。具有活血祛瘀、行气止痛的功效，主治胸中血瘀证。

血府逐瘀汤联合帕罗西汀治疗抑郁症效果优于单纯应用帕罗西汀[68]。其对老年冠心病合并抑郁症患者的抑郁状态能起到良好的治疗效果，并下调炎症因子水平[69]。对伴有抑郁的慢性乙型肝炎患者，血府逐瘀汤联合帕罗西汀可显著改善患者抑郁症状[70]。其抗抑郁作用机制可能与影响海马5-羟色胺水平及5-羟色胺1A受体表达有关[71]。血府逐瘀汤联合氟伏沙明治疗可有效改善脑卒中后抑郁患者的抑郁症状和神经功能，并降低血浆同型半胱氨酸水平[72]。血府逐瘀汤因其活血祛瘀的特性，对于因瘀致郁的郁证效果较好，且与传统抗抑郁药物合用效果更加显著。血府逐瘀汤能有效治疗缺血性脑卒中[73]，与单纯应用西药相比，采用中医辨证治疗缺血性脑卒中后抑郁效果更好，能够纠正患者不良情绪，对患者康复具有重要意义[74]。临床缺血性脑卒中后抑郁的治疗中常采用此方，其在治疗脑卒中的同时能够在一定程度上避免脑卒中后抑郁的出现，起到一定的预防效果。但近年关于血府逐瘀汤抗抑郁作用机制的研究较少，有待于进一步探讨。

9 开心散

本方出自《千金要方·卷十四》，由人参、茯苓、远志和石菖蒲组成。诸药相合共奏补泄同施，标本同治之功。具有益气宁心、健脾安神的功效。

研究表明，采用开心散联合针刺十三鬼穴改善围绝经期患者抑郁症状疗效显著[75]。其具有抗抑郁、抗痴呆、抗疲劳和改善认知等作用[76]。开心散的抗抑郁作用机制与增加脑源性神经营养因子的表达[77]、抑制炎症因子的表达[78]以及调节神经活性受体配体相互作用等相关靶标[79]有关。其发挥药理作用的物质基础主要涉及远志中的远志皂苷，人参中的人参二醇等[80]。开心散具有明确的抗神经精神疾病作用，但对于开心散治疗抑郁症临床经验整理和潜在活性成分及其可能的作用机制还有待进行大量和深入的研究。

10 结 语

抑郁症常伴发或继发于其他疾病，中药复方治疗抑郁症的疗效不可取代，通过辨证论治可以达到同时治疗抑郁症和他病的目的。中药复方治疗抑郁症具有独特优势，单纯使用中药复方治疗抑郁症疗效好，副作用小且能够提高患者生活质量。而与抗抑郁药物联合使用能够提高疗效并降低西药副作用，如中药复方与针刺等联合使用治疗抑郁症疗效显著。在抑郁症的治疗过程中，将经典复方作为主要研究对象，能够减少有效治疗抑郁症中药筛选的任务量。此外，中药复方成分复杂，对于抗抑郁的具体机制尚不明确。临床需要进一步加大对有效改善患者抑郁状态的活性成分及各类药物之间相互作用关系的探索，使中医药充分发挥其在抑郁症方面的作用，从而更好地服务于抑郁症患者。