绝经后骨质疏松症的药物防治研究进展

郑蹦蹦，王佳明，余迎奇，赵晨晨，马勇胜

(哈尔滨医科大学附属第一医院骨二科，哈尔滨 150001)

骨质疏松症是老年人中常见的全身慢性骨骼疾病，易导致脆性骨折，其中大多数为绝经后女性[1-3]。绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)主要是由于雌激素缺乏导致破骨细胞活性增加，骨密度降低，骨转换增加，大量骨质丢失[4-6]，因此PMOP患者受到轻微的外力即可发生骨折。由于骨折患者长期卧床，易引起深静脉血栓、肺炎和尿路感染等并发症[7-9]，因此PMOP具有高致残率。研究显示，未来30年骨质疏松性骨折患者将达到599万，耗资近254.3亿美元，这对患者和医疗保健系统均造成沉重的经济压力[10-11]。PMOP患者若未进行合理防治，则其骨折率和病死率将持续增长[12]。PMOP的早期有效防治可显著降低脆性骨折的发生率[13-14],因此有效预防和及早治疗PMOP对减少骨质疏松性骨折发生至关重要。近年来在防治PMOP的药物方面已取得较大进展，如罗莫珠单抗、地诺单抗等新药的研制[15-16]。预防和治疗PMOP的药物可分为基本补充剂和抑制破骨细胞、促进成骨细胞或同时调控破骨细胞和成骨细胞的药物。目前，干细胞及靶向衰老细胞用于治疗PMOP已成为研究热点[17-18]。现就目前治疗PMOP的不同药物对不同部位的骨重构、骨密度、骨折风险的影响以及最新疗法进行阐述。

1 基本补充剂——钙与维生素D

目前认为，钙和维生素D是预防和治疗PMOP最基本的补充剂，两者联合使用能降低绝经后骨质疏松性骨折的发生率。研究显示，单独补充钙剂或维生素D仅能降低非脊椎骨折的风险，但钙和维生素D联合应用促进骨骼的矿化，可降低髋部和非脊柱骨折风险[15，19-21]。

从食物和药物补给中摄入的钙不应超过2 000～2 500 mg/d。Cano等[22]和 Kopecky等[23]认为人体从膳食中摄入的钙量越高，发生肾结石的风险越低。维生素D能够促进钙离子的吸收，增加骨密度，稳定骨骼肌的性能，有助于降低身体晃动和跌倒的发生率，进而减少骨折的发生[24]。在肝脏和肾脏中，维生素D经羟基化作用促进吸收[25]。根据调查报告显示，国内超过一半的绝经后妇女摄入维生素D不足[26]，因此绝经后妇女可根据血清25-羟维生素D3的检测结果，酌情补充维生素D防治骨质疏松症。

2 抑制破骨细胞的药物

2.1雌激素或类似物 雌激素或类似物(替勃龙——雌孕激素的一种综合制剂)是预防和治疗PMOP的药物之一，主要通过抑制破骨细胞活性，增加骨密度，降低骨折风险，可明显缓解更年期症状。研究显示，雌激素治疗PMOP患者，脊柱骨折风险降低34%，髋部骨折风险降低29%，非椎骨骨折风险降低21%；替勃龙治疗PMOP患者，椎体骨折的风险降低44%，非椎体骨折风险降低27%，但对降低髋部骨折风险无显著影响[15]。此类药物更适用于60岁以下或绝经10年以内、发生深静脉血栓风险低、不适合使用双膦酸盐的患者以及伴有更年期症状、无心肌梗死或脑卒中、无乳腺癌且愿意服用此类药物的患者[27]。

雌激素对动脉的影响与患者绝经后的年限有关，即绝经10年内的患者使用雌激素对动脉具有保护作用，绝经时间超过10年的患者使用此类药物将会增加心血管疾病风险[28]。谢梅青等[29]认为，雌激素类药物可作为60岁以下及绝经10年以内女性预防骨质疏松性骨折的一线选择(A级推荐)药物，并建议在卵巢功能衰减后使用。值得注意的是，使用雌激素治疗PMOP可增加患子宫内膜癌、乳腺癌、血栓的风险[30]。但目前雌激素剂量与不良反应的关系尚不明确，需进一步研究。有研究显示，雌孕激素联合治疗PMOP能明显增加患者的骨密度，减少雌激素类药物用量，同时还能减少药物不良反应发生[31-32]。

2.2双膦酸盐类药物 双膦酸盐是焦磷酸盐的化学衍生物，是治疗PMOP患者的首选药物。双膦酸盐治疗骨质疏松的作用机制是阻止骨吸收，增加骨密度，同时有效降低髋部、椎骨及非椎骨骨折的风险[33-34],其中伊班膦酸盐能降低脊柱骨折风险，但对降低髋部骨折风险的临床证据仍需进一步研究[15,35]。Grey等[36-37]对双膦酸盐不同剂量的临床研究显示，单次治疗量2.5 mg与5 mg临床检验结果差异不大，且其抗骨质疏松的药效可持续3年以上。Bolland等[38]研究表明，根据骨密度及骨转换标志物的结果显示，双膦酸盐类药物的疗效能维持5年以上。

因此，PMOP患者服用双膦酸盐3～5年后，应重新评估骨密度及骨折风险，对于仍处于骨折高风险的女性应继续抗骨质疏松治疗，对有胃肠道疾病及肾功能异常的患者需谨慎用药，对肌酐清除率<35 mL/min的患者禁止使用[39]。该药物最常见的不良反应是一过性“流感样”症状，使用药物前服用非甾体抗炎药可预防此不良反应，不进行任何干预时3～5 d后症状也可缓解。其罕见不良反应有急性虹膜睫状体炎、非典型股骨骨折、下颌骨坏死[24]。对于预防或缓解肾毒性不良反应的方法，目前主要通过水化双膦酸盐缓慢静脉滴注，减少肾毒性作用。

2.3选择性雌激素受体调节剂 雷洛昔芬既是雌激素激动剂又是拮抗剂，由于其具有组织选择性，在某些器官(如骨和脑)组织中对雌激素活性具有促进作用，但在其他器官/组织(如乳腺和子宫内膜)中产生拮抗雌激素活性的作用[39]。通过雌激素的激动作用可增加骨密度，降低椎体骨折的风险。有研究分析显示，PMOP患者服用雷洛昔芬可使椎骨骨折的风险降低40%，但对降低髋部或非脊椎骨折的风险无显著影响[15]。因此，对于髋部骨折的PMOP患者不宜采用该药物。

在雷洛昔芬治疗期间和完成治疗后5年内可降低乳腺癌发生率[30,40]。雷洛昔芬的严重不良反应为静脉血栓[41]，所以长期卧床或已患静脉血栓患者应禁止使用雷洛昔芬，这限制了其广泛应用。因此，乳腺癌高风险患者和低静脉血栓风险患者更宜采用选择性雌激素受体调节剂。

2.4降钙素 降钙素通过抑制破骨细胞减少骨吸收，增加腰椎骨密度。有研究表明，降钙素能使患者脊椎骨折的风险降低46%，但对降低患者髋部或非脊椎骨折的风险无显著影响[42-43]。同时降钙素也是一种有效的镇痛剂。Ofluoglu等[44]研究显示，降钙素可以升高PMOP患者血浆中的β-内啡肽水平，进而明显减轻骨痛。有专家认为，降钙素是通过激活5-羟色胺转运蛋白的活性以减轻患者的疼痛[45]。具有高骨折风险的PMOP患者在不能耐受双膦酸盐、激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、替勃龙或合成代谢疗法的情况下，降钙素是最好的选择，且耐受性良好。

降钙素不良反应相对少见，通过注射途径给药时，患者可能发生恶心、局部炎症、面部或手部潮红等不良反应；通过鼻腔给药时，患者可能发生局部鼻黏膜刺激的不良反应。降钙素的服用时间建议不超过3个月，以防增加恶性肿瘤的发生风险[24]。患者临床治疗3个月后需要检查骨密度，以确定是否需要继续治疗，若需要继续治疗应避免使用该药物。

2.5核因子κB受体活化剂配体抑制剂 核因子κB受体活化剂配体抑制剂通过抑制患者骨吸收，增加机体各个解剖部位的骨密度，可有效降低骨折发生率，特别适用于PMOP且有较高骨折风险的患者。研究显示，PMOP患者每6个月皮下注射地诺单抗(属于核因子κB受体活化剂配体抑制剂)60 mg，其椎骨骨折的风险降低68%，髋部骨折的风险降低39%，非椎骨骨折的风险降低19%[15]。指南建议，在患者治疗5～10年后重新评估骨折风险，仍然处于骨折高风险的PMOP患者应继续服用地诺单抗或接受抗骨质疏松症的其他治疗[39]。

与双膦酸盐相反，地诺单抗可用于慢性肾脏病患者，但增加骨密度的同时会消耗大量的钙离子[46]，所以用药前必须确保摄入足够的钙和维生素D，避免低钙血症的发生。地诺单抗的不良反应包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎及低钙血症等，长期应用还可能出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折，因此在治疗时如患者发生异常应及时更换其他抗骨质疏松药物。研究显示，患者停止地诺单抗的治疗，骨密度会迅速下降，其中最易发生骨折的部位为锥体骨[47-48]，所以停药后患者需服用其他抗骨吸收药物，以降低骨折发生风险。

3 促进成骨细胞的药物

特立帕肽是第一个甲状旁腺素类似物，为严重骨质疏松症及骨折高风险患者提供一种成本更低的治疗方案，也是首个获得批准的骨形成促进剂。该药物通过小剂量、间断给药增强患者的成骨细胞活性，增加骨矿物含量及骨密度，进而显著降低椎体和非椎体骨折的发生率[15]。其临床常见不良反应为腿部痉挛疼痛、头痛和头晕、恶心，长期使用还可能导致高钙血症[49-50]。因此，建议在使用前对血钙进行评估，血钙较高的患者尽量不使用特立帕肽。此外，服用特立帕肽的时间超过2年则药物不良反应增加，所以疗程超过2年的患者应更换其他治疗药物[39]。

4 同时调控破骨细胞和成骨细胞的药物

4.1锶盐 锶盐作用于骨细胞的钙敏感受体，调节成骨细胞和破骨细胞的生长、分化和凋亡，抑制骨吸收及促进骨生成，最终增加骨密度[51-52]。Rizzoli等[53]通过高分辨率外周定量CT显示，锶盐治疗可增加皮质厚度和骨小梁数目。研究表明，雷尼酸锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重效应，可以降低椎体、非椎体及髋部骨折的发生风险[54-55]。锶盐治疗椎体骨及髋部骨密度低的患者效果较好，但长期使用会增加绝经后心肌梗死风险[56]。对于伴有缺血性心脏病、外周血管病、脑血管疾病，伴有未控制的高血压、肌酐清除率<30 mL/min的重度肾功能损害的PMOP患者不宜服用锶盐类药物。

4.2骨硬化蛋白抑制剂 2019年，全球首次批准罗莫珠单抗用于治疗骨折高风险的PMOP患者。它是一种人源化单克隆抗体，通过抑制骨硬化蛋白促进骨形成和抑制骨吸收[16,57]。临床研究表明，罗莫珠单抗不仅增加腰椎、全髋和股骨颈的骨密度，还能大幅度降低椎体骨(72%)及非椎体骨(36%)骨折的发生率[58-60]。罗莫珠单抗可能取代双膦酸盐类药物成为治疗PMOP的首选药物，但长期疗效需要进一步随访。该药皮下注射建议用量为每月210 mg，治疗1年后，其合成骨代谢的作用下降,因此用药时间超过1年仍需要治疗的患者建议更换其他抗骨质疏松药物。其严重不良反应包括皮炎、变应性皮炎和黄斑皮疹等，但这些不良反应均可在停止或终止治疗后缓解[61-62]。虽然硬化素可能对主动脉瘤和动脉粥样硬化有保护作用，但骨硬化蛋白抑制剂是否会导致心血管疾病的发生尚不明确，仍需要进一步证实[63-64]。

5 治疗PMOP的新方法

5.1干细胞疗法 干细胞具有自我代谢和分化为多种细胞类型的独特能力，如骨髓来源的间充质干细胞具有分化为脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞的潜力，维持骨骼的稳定。老年患者由于年龄的增长和卵巢功能的退化等因素，骨髓间充质干细胞数量减少，且骨髓间充质干细胞在骨骼中优先分化为脂肪细胞而不是成骨细胞，导致老年患者骨髓中成骨细胞的数量减少，骨髓脂肪增加，而引起骨质疏松[65]。与年龄相关的骨髓间充质干细胞功能障碍可能是导致骨形成减少和骨微结构受损的主要原因[66]。另一方面绝经后患者雌激素下降，导致骨髓间充质干细胞增殖、成骨分化及抑制脂肪分化的作用降低[67]。

开发新的药物能够促进骨髓间充质干细胞分化成骨细胞，增强成骨细胞增殖的能力将是治疗PMOP的一个新的突破口。Deng等[17]研究显示，在切除卵巢的小鼠中，通过联合使用药物油女贞苷和蟛蜞菊内酯可增强骨髓干细胞中成骨细胞活性，达到减少骨质流失、增强骨质的目的。去卵巢的骨质疏松性动物模型实验证实，健康的骨髓间充质干细胞移植到骨质疏松的动物骨髓中，被刺激的骨髓干细胞可分化为成骨细胞并合成新骨。研究者通过对去卵巢和加速衰老的骨质疏松性动物模型静脉注射自体干细胞和异体骨髓间充质干细胞移植，观察到各动物的骨密度明显增加[68-71]。但关于干细胞治疗骨质疏松症的临床试验较少，仍需要深入研究。

5.2靶向骨骼中衰老细胞疗法 在老年性骨质流失中，衰老细胞起关键作用。Pignolo等[18]研究显示，衰老细胞通过旁分泌和自分泌引发衰老相关分泌表型效应，破坏良好的骨微环境。骨微环境中的衰老细胞导致骨髓脂肪增加、骨吸收增加、骨量减少。有实验显示，消除衰老细胞或损害其促炎性分泌素的产生可预防小鼠与年龄有关的骨质流失[72]。

根据上述研究推测，靶向骨骼中衰老细胞的药物可作用于衰老细胞并破坏衰老细胞，或作用于衰老相关分泌表型，阻止衰老相关因子的释放。Farr等[73]通过达沙替尼和槲皮素去除骨骼中衰老细胞，并使用鲁索替尼抑制衰老相关分泌表型效应产生的负面作用，结果表明这两种方法均可有效地改善骨量、强度和微结构，防止骨量丢失引起骨质疏松。但目前对靶向衰老细胞的药物研究较少，靶向骨骼中衰老细胞的药物也是有待开发的新领域。

6 小 结

随着PMOP患者逐年增多，发生骨折的患者数量不断增加，由此造成的高致残率和高病死率对个人及社会带来沉重负担。临床医师可根据PMOP患者的具体情况选择最佳的治疗方案，避免或减少骨质疏松性骨折的发生。对药物的选择：①若锥体骨密度T≤-2.5，髋部骨密度正常，应用促进锥体骨成骨的药物；②若锥体骨密度正常，髋部骨密度T≤-2.5，应用促进髋部成骨的药物；③若锥体骨密度和髋部骨密度T均≤-2.5，应用促进髋部锥体骨成骨的药物。治疗骨质疏松症的方案是在补充钙和维生素D基础上，再增加一种抗骨质疏松药。尽管这些疗法在临床上已取得显著疗效，但仍存在一些局限性和不良反应。因此，在骨质疏松症治疗中迫切需要寻找新的、更有效的、能减少不良反应的治疗方法。目前干细胞疗法和靶向骨骼中衰老细胞疗法在去卵巢的骨质疏松性动物中已经证明了其有效性，是治疗骨质疏松症的发展趋势。现阶段这两种疗法正处于起步阶段，动物模型和临床试验仍需进一步完善。