定量磁共振在直肠癌术前评估中的研究进展

赵丽，张红梅，赵心明

直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一[1]，近年来其在我国的发病率逐年升高，而死亡率有降低趋势[2]，可能是由于更加精准的术前分期、全直肠系膜切除手术(total mesorectal excision，TME)及新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的广泛应用。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有良好的软组织分辨率，能够多方位、多参数成像，在直肠癌的术前分期及预后相关因素评估中有重要作用。应用弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)、扩散峰度磁共振成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)、动态增强磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)及影像组学等多种定量MRI技术对直肠癌术前评估的研究不断涌现及发展，这些技术具有各自的特点和优势，本文就定量MRI在直肠癌术前评估方面的研究进展作一综述，并侧重于直接接受手术治疗的直肠癌患者的术前评估。

DWI对直肠癌的术前评估价值

DWI在直肠癌应用广泛，最初主要研究焦点是在直肠癌分期或疗效评估中的定性评估作用，现已慢慢转向定量评估，而表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)是DWI的主要量化指标。DWI对评估T分期的优势并不明显，既往两项样本量分别为60和46的研究对比了DWI与常规T2WI在评估直肠癌T分期中的价值，发现二者的敏感性、特异性差异均无统计学意义[3,4]。应用DWI评估淋巴结状态的研究主要集中在测量淋巴结ADC值上，大多数研究表明良性淋巴结的ADC值高于恶性淋巴结[5-8]，基于ADC值评估淋巴结转移的敏感性和特异性分别约为67%～88%和60%～97%，仅略高于形态学特征[9-12]。此外，良恶性淋巴结的ADC界值在不同的研究中有所不同，且良恶性淋巴结之间ADC值存在相当大的重叠。由于部分淋巴结较小、ADC图的分辨率不理想，通过测量淋巴结ADC值来鉴别良恶性的可行性和可重复性并不理想[9-12]。

有学者研究了DWI在评估直肠癌预后相关因素中的价值，Gursoy等[13]发现肌壁外静脉侵犯(extramural venous invasion,EMVI)阳性患者的原发肿瘤ADC值明显低于EMVI阴性患者，说明原发肿瘤ADC值的测量可能对评估直肠癌EMVI状态有一定帮助。Curvo-Semedo等[14]测量了50例直肠癌患者原发病灶的ADC值，发现原发肿瘤ADC值与直肠系膜筋膜(mesorectal fascia,MRF)受累有关，而Akashi等[15]通过对40例样本的研究发现肿瘤ADC值与MRF受累没有明显的相关性，两项研究产生不同研究结果可能与研究样本量较小及样本偏倚有关。

IVIM-DWI对直肠癌的术前评估价值

IVIM使用双指数拟合模型，将真性扩散系数D从两个与灌注相关的参数即假性扩散系数(D*)和灌注分数(f)中分离出来，能够提供更多的组织微循环和灌注信息，克服了DWI单指数模型不能完全体现活体组织生物学行为的缺点[16]。文献报道了IVIM在预测直肠癌分期、分化程度、淋巴结转移、淋巴管浸润、KRAS基因等中都有一定意义[17-20]。Sun等[17]分析了52例直肠癌患者原发肿瘤的IVIM-DWI参数，发现临床分期高、分化程度低、伴有淋巴结转移的肿瘤D值D*低于分期低、分化程度高、无淋巴结转移的患者，EMVI D*值也低于EMVI阴性组，此研究中将病理分化程度分成高、中、低分化3组。另一项128例样本量的研究将分化程度分为高/中和低分化两组，发现低分化组的f值明显低于中高分化组，这表明D值、D*及f值较低的肿瘤可能具有更强的侵袭性[19]。

IVIM的潜在缺点是其参数测量的可重复性较差，而且图像质量会受到扫描参数的影响，例如回波时间、b值的设置等[21]。文献中使用的扫描方案不尽相同[17-20,22,23]，目前关于如何更好地进行IVIM成像及分析尚无共识。此外，目前关于IVIM参数与平均ADC值相比是否能提供更好地评估价值仍存在矛盾。

DKI对直肠癌的术前评估价值

DWI模型是基于水分子在具有高斯分布的单个方向上沿体素扩散的假设建立的，但是在自由介质中由于组织中含有像细胞膜和血管这样的屏障影响扩散率，特别是对于高b值(b>1000)可以观察到非高斯扩散效应[24]。这种非高斯扩散可以用峰度来表示，峰度可以看作是组织异质性程度的度量。DKI模型将信号分为表观扩散系数D(假设为高斯分布)和表观扩散峰度K(表示测量信号偏离假定高斯分布的程度)[25,26]。

Cui等[27]分析了79例直肠癌原发病灶的DKI参数，发现肿瘤病理组织学分级高、伴有淋巴管浸润及MRF受累组K值高于组织学分级低、无淋巴管浸润及MRF阴性组，而D值降低与T分期高有关。Yu等[28]通过对273个淋巴结的分析来探讨DKI在鉴别良恶性淋巴结中价值，结果显示转移淋巴结的平均D值和平均K值均与良性淋巴结有明显差异。这些发现提示K值增高可能与预后差有关，K值是间接地从肿瘤的复杂微观结构中得到的，可能反映了肿瘤组织的侵袭性。侵袭性较强的肿瘤中细胞密度的增加、腺体形成百分比的增加以及核多形性的显著变化与微观组织复杂性的增加有关，导致K值的峰度较高。D值是校正后的ADC值，实际上反映了水分子的非高斯扩散运动，其物理意义与ADC值相似。DKI作为无创影像学指标有助于预测肿瘤浸润性、评估肿瘤分期。但是DKI一个潜在的缺点与IVIM类似，它使用多个模型参数，相对容易受到测量误差的影响。

DCE-MRI对直肠癌的术前评估价值

DCE-MRI是最常用的MR灌注成像技术，能够充分反映活体组织结构的生理病理学特性如组织灌注、细胞外血管外间隙和毛细血管通透性等[29]。DCE-MRI应用Tofts模型可获得容积转运常数Ktrans、细胞外血管外间隙容积比Ve及速率常数Kep等定量参数，其中Ktrans是最常用的反映血管通透性的参数[30]。

研究发现Ktrans与TNM分期和分化程度间存在显著相关性：Ktrans的升高与N期和Dukes/TNM分期的升高以及中、低分化肿瘤的发生有关[31]；另一项46例样本量的研究发现Kep在T分期低的肿瘤中显著升高[32]；Lollert等[32]通过对41例直肠癌原发病灶的分析发现，Kep在远处转移的患者中显著升高且DCE-MRI联合T2WI对直肠癌术前分期的准确性更高。有研究表明在微血管密度(MVD)较高、血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR)阳性的患者中Ktrans显著升高，表明DCE-MRI与肿瘤的血管生成活性相关[31,34]，尽管并非所有的研究都发现了显著的结果[35,36]。

影像组学对直肠癌的术前评估价值

影像组学是近年来新兴的一种影像学分析方法，能够无创地提取高通量肉眼无法观察到的特征，从微观角度反映人体组织器官的整体特点，全面定量评估肿瘤异质性。有研究通过提取T2WI和ADC图的影像组学特征,发现建立的影像组学模型对预测T分期有意义[37,38]。Chen等[39]对131例直肠癌患者的图像制作了多个列线图，发现与传统的基于肿瘤增强变化的列线图相比，影像组学多参数列线图对预测淋巴结转移有更高的预测效能。Lu等[40]分析了414例直肠癌患者的淋巴结状态，发现与传统诊断方法相比，该方法更准确、有效，具有良好的临床应用价值和可行性。

影像组学应用于临床也有一些局限性和挑战。不同机构之间甚至同一机构内的扫描设备和参数都不尽相同，降低了模型的稳定性。目前已发表的影像组学研究用于提取参数和建模的方法也存在差异。此外，提取的大量特征数目往往大于研究人群，这可能导致模型的过度拟合。内部验证尤其是外部验证对于评估模型的准确性至关重要，然而机构间的数据共享面临患者隐私的挑战，可能是一个限制因素。要克服这些局限性，还需要进一步的研究、探讨。使用标准成像参数、可重复且一致的分割过程以及各机构之间的协作来创建一个大的数据库将有助于建立可靠的影像组学模型。

在过去几十年中，关于基因检测的研究越来越多，影像学特征与肿瘤基因表达间的关联也成为一个关键的研究领域，放射基因组学应用而生。放射基因组学将定性和/或定量成像特征提取出来，并与成像组织的遗传基因特征相关联[41]。开发高质量、可重复的放射基因组学分析工具对进一步发挥生物标记物的成像作用，特别是在肿瘤成像中的作用具有巨大的潜力。直肠癌的放射基因组学中KRAS基因突变是研究热点，大约40%的病例存在KRAS突变[42]，该基因与针对表皮生长因子受体(EGFR)靶向药的反应有关。目前，已发表的关于直肠癌KRAS基因突变状态与影像学特征之间关联的文献主要集中在原发肿瘤特征和远处转移上[42-44]。

综上所述，定量磁共振技术对术前评估直肠癌分期、预测病理因素等有重要的临床价值。随着影像组学的发展将多种定量磁共振技术及影像组学方法相结合可能会带来更多的研究进展。