扶土消癌汤对结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者免疫功能及生活质量的影响

2021-12-03陈欣刘晓芳

广州中医药大学学报 2021年11期

陈欣，刘晓芳

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨 150001）

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，其中直肠癌的发病率略低于结肠癌，男性的发病率为女性的1.44 倍，死亡率为女性的1.55 倍[1]。临床上多以手术切除癌变组织、化疗、放疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗及中药联合治疗结直肠癌[2-4]。大多数结直肠癌患者手术化疗后普遍存在乏力、纳差、恶心、呕吐等症状，加之肿瘤患者自身体质较差，严重影响了治疗效果。而中药在提高化疗患者免疫功能和生活质量等方面有着独特的优势。扶土消癌汤为本课题组自拟方，具有益气扶脾、滋阴化痰除湿作用，用于治疗结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者可取得较好的疗效。基于此，本研究采用临床随机对照研究，进一步探讨扶土消癌汤治疗结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者的疗效及其对免疫功能和生活质量的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年1月至2020年12 月在黑龙江中医药大学附属第二医院肿瘤科门诊及病房就诊，符合诊断、纳入标准的结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者，共60 例。采用随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，每组各30 例。本研究符合医学伦理学要求并通过黑龙江中医药大学附属第二医院伦理委员会的审核批准（批准号：中医大二院伦[2019]110号）。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照《中国结直肠癌诊疗规范（2020 年版）》[5]相关标准及中国抗癌协会主编的1999 年版《新编常见恶性肿瘤诊治规范（大肠癌分册）》[6]中关于结直肠癌诊断标准。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002版）[7]制定结直肠癌手术化疗后气阴两虚证的中医诊断标准。主症：神疲乏力，脘腹胀满，食欲不振，口干少饮；次症：头晕目眩，心悸气短，自汗或盗汗，便质改变；舌淡或暗红，苔少或薄白，脉细。

1.3 纳入标准 ①符合结直肠癌西医诊断标准；②中医证型为气阴两虚证；③结直肠癌根治术后完成化疗；④年龄18～75 周岁；⑤预计生存期≥3个月；⑥心、肝、肾等脏器功能正常，无其他恶性肿瘤病史，Karnofsky 功能状态（KPS）评分≥60 分；⑦本人及家属同意参加本研究并签署知情同意书的患者。

1. 4 排除标准 ①未行结肠癌根治术的患者；②术后未行化疗的患者；③合并有心、肝、肾等脏器非肿瘤性严重疾病的患者；④预计生存时间＜3个月、KPS评分＜60分的患者；⑤孕妇或哺乳期妇女；⑥既往有精神疾病病史的患者；⑦依从性差，未按规定进行治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予贞芪扶正胶囊治疗。用法：贞芪扶正胶囊（甘肃扶正药业科技股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z62020414）口服，每次6粒，每日2次，连续服用8周。

1.5.2 观察组给予自拟方扶土消癌汤治疗。基础方组成：炒白术15 g、山药15 g、绞股蓝15 g、半枝莲20 g、龙葵果10 g、土茯苓20 g、生薏苡仁20 g、陈皮10 g、姜半夏10 g、茯苓15 g、炒三仙10 g、黄芪30 g、当归10 g、熟地黄15 g、女贞子15 g、枸杞15 g、太子参15 g、甘草10 g、生姜3 片、大枣5 枚。加减：乏力气短者，加红景天20 g；畏寒喜暖者，加巴戟天15 g、淫羊藿15 g；口干口渴者，加百合10 g、黄精15 g；腹胀便秘者，加郁李仁15 g、木香10 g、枳壳10 g；失眠者，加夜交藤30 g。上述中药均由黑龙江中医药大学附属第二医院提供。每日1剂，煎煮2次，每次煎取200 mL，分别于早晚饭后温服，连续服用8 周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]，采用本课题组制定的结直肠癌气阴两虚证的中医证候积分量表，将患者不欲食、食后胀甚、大便溏稀、肢体倦怠、神疲乏力等症状，分为无、轻、中、重度4个等级，分别计0、1、2、3 分。分数越高，说明患者症状越严重。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.6.2 免疫功能抽取患者清晨空腹静脉血2 mL，置于抗凝管中，利用流式细胞分析仪（美国贝克曼公司）分析血中T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+细胞相对百分比及CD4+/CD8+比值。观察2 组患者治疗前后血中T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的变化情况。

1. 6. 3 生活质量评价采用KPS 评分[8]和生命质量测定量表[9]评价患者的生活质量。其中，KPS 总分为100 分，得分越高，表示患者生活质量越高，健康状态越好；而欧洲癌症研究与治疗组织制定的生命质量测定量表第3版（Quality of Life-Core 30 Questionnaire Version 3.0，QLQ-C30 V3.0）中文版，得分越高，表示患者生活质量越低。观察2组患者治疗前后KPS 评分和生命质量测定量表评分的变化情况。

1.6.4 安全性评价观察2 组患者治疗过程中血常规、肝肾功能等相关指标的变化情况，以及恶心、呕吐、腹泻等不良反应的发生情况。

1.7 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》，采用本课题组拟定的结直肠癌气阴两虚证的中医证候积分量表，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效。中医证候积分下降率=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分× 100%。显效：主要症状和体征明显减轻，证候积分较治疗前下降≥70%；有效：主要症状和体征减轻，30%≤证候积分较治疗前下降＜70%；无效：主要症状和体征无明显改善或加重，证候积分较治疗前下降＜30%。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2 组患者基线资料比较对照组30 例患者中，男14 例，女16 例；平均年龄（62.76 ± 10.60）岁；平均化疗后病程（1.57 ± 0.58）d；病变部位：结肠13 例，直肠17 例。观察组30 例患者中，男13 例，女17 例；平均年龄（60.18 ± 12.79）岁；平均化疗后病程（1.62 ± 0.65）d；病变部位：结肠16 例，直肠14 例。2 组患者的性别、年龄、病程和病变部位等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较表1结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组结直肠癌手术化疗后患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of pre-and post-treatment TCM syndrome scores between the two groups of postoperative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s，分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数（例）30 30治疗前13.86±1.38 14.21±1.22-1.041 0.302治疗后7.38±1.36①5.82±0.87①②5.292＜0.001 t值18.318 30.668 P值＜0.001＜0.001

2.3 2组患者治疗前后KPS评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的KPS 评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），且观察组的提高作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组结直肠癌手术化疗后患者治疗前后Karnofsky功能状态（KPS）评分比较Table 2 Comparison of pre-and post-treatment KPS scores between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s，分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数（例）30 30治疗前76.84±2.47 77.43±3.04-0.825 0.413治疗后83.12±1.86①88.67±1.49①②-12.755＜0.001 t值-11.124-18.185 P值＜0.001＜0.001

2. 4 2 组患者治疗前后生命质量测定量表评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的生命质量测定量表评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的生命质量测定量表评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组结直肠癌手术化疗后患者治疗前后生命质量测定量表评分比较Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组t值P值例数（例）30 30治疗前59.84±1.28 60.12±1.75-0.707 0.482治疗后40.22±2.56①34.74±1.69①②9.785＜0.001 t值37.546 57.140 P值＜0.001＜0.001

2.5 2组患者治疗前后免疫功能比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者血清T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前明显升高（P＜0.01），CD8+T 细胞水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组患者对血清T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用及对血清CD8+T 细胞水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组结直肠癌手术化疗后患者治疗前后免疫功能比较Table 4 Comparison of pre-and post-treatment immune function between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

时间治疗前例数（例）30 30治疗后CD4+/CD8+0.86±0.21 0.88±0.16-0.415 0.680 1.24±0.46①1.68±0.38①②-4.039＜0.001组别对照组观察组t值P值对照组观察组t值P值30 30 CD3+（%）42.76±6.25 41.89±4.53 0.617 0.539 50.33±4.73①58.46±5.37①②-6.223＜0.001 CD4+（%）27.45±4.28 28.23±6.02-0.578 0.565 33.23±2.87①37.46±3.25①②-5.344＜0.001 CD8+（%）32.03±1.36 31.87±2.46 0.312 0.756 26.65±3.87①22.32±5.36①②3.587＜0.001

2.6 2组患者临床疗效比较表5结果显示：治疗8周后，观察组的总有效率为93.3%（28/30），对照组为73.3%（22/30），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组结直肠癌手术化疗后患者临床疗效比较Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy[例（%）]

2.7 安全性评价治疗过程中，2 组患者均未出现恶心、呕吐、腹泻等不良反应，患者的血常规和肝肾功能也均未出现明显的异常改变。

3 讨论

目前，我国结直肠癌的疾病发病率持续上升，且有呈年轻化的发展趋势。结直肠癌根治术虽显著改善了结直肠癌的临床疗效，但有部分患者术后5 年内出现复发和转移[1]。而化疗药物一定程度上提高了术后治疗效果，但是化疗药物是把双刃剑，在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤正常细胞，使机体免疫功能下降，并产生一系列不良反应，从而严重影响患者的生活质量[9]。因此，提高结直肠癌术后化疗患者的免疫功能以及生活质量成为关注的焦点。

结直肠癌属于中医学“脏毒”“积聚”“肠蕈”等范畴，病位在大肠，与脾胃相关。结直肠癌患者素体虚弱，脾胃运化失职，大肠传导功能下降，瘀毒内阻，积聚而成癌肿。现代中医临床将结直肠癌分为4 个阶段和7 类证候，4 个阶段指围手术期、辅助放化疗期、随访观察期及晚期姑息治疗期，7类证候分别是脾肾亏虚证、痰瘀互结证、湿热互结证、气血亏虚证、脾肾阳虚证、肝郁气滞证、痰热互结证[10-13]。结直肠癌术前以瘀毒内阻多见，术后则以脾虚气滞多见[14]。邹超等[15]发现，结直肠癌患者术后第3 天常见阴虚内热和气虚两种证型，术后第10 天常见湿热内结和气阴两虚两种证型，而Ⅱ、Ⅲ期根治术后1个月多以脾虚证为主。朱莹杰等[16]发现，结直肠癌患者术后1年仍伴有明显的脾虚证表现。说明结直肠癌患者术后体内的癌毒并不能完全清理，残留的癌毒可进一步损伤脾胃功能；而化疗药物属“热毒”范畴，热毒之邪可伤阴耗气伤血，故结直肠癌手术化疗后患者中医证型大多以气阴两虚证为主。

本课题组基于多年诊治经验，总结出自拟方扶土消癌汤，该方具有益气扶脾、滋阴化痰除湿的功效，用于治疗结直肠癌手术化疗后患者，疗效显著。扶土消癌汤以加味四君子汤为基础方，方中太子参、炒白术、茯苓、生甘草益气扶脾，陈皮、半夏相伍化痰除湿，标本兼顾，从中焦脾土着手，补中祛邪。此外，肠癌患者胃肠运化失司，配炒三仙健胃化积，以增强胃肠化生精微之功；肠癌患者气虚癌阻，阴常不足，故加山药、熟地黄、枸杞子、女贞子、绞股蓝以润肠滋阴；癌瘤停积体内属有形实邪，以及脾虚津亏而致湿邪内生，久病不愈，邪常入络而致瘀血内生，故痰湿、瘀血常夹杂并生，积而成癌，方中以陈皮、半夏、茯苓、生薏苡仁化湿祛痰，再配伍当归活血通经；半枝莲、龙葵果、土茯苓为治疗癌病专药，善清热解毒，疗癌消肿，合而用之，相须增效；生姜、大枣相配，调营和胃，以助药力；诸药合用，共奏扶助脾土、益气滋阴、祛邪消癌之功效。

自拟方扶土消癌汤配伍药物20 余味，药理作用相互交织，具有多靶点、多途径的抗肿瘤作用，能改善结直肠癌患者术后的临床症状，减少化疗药物对机体带来二次损伤，增强结直肠癌患者的免疫功能，提高患者生活质量。现代药理研究[17]表明，白术可有效抑制血小板聚集，具有抗肿瘤、杀菌作用；茯苓可提高免疫力，有效减少放、化疗带来的毒副反应；黄芪、熟地黄有抗肿瘤、提高细胞免疫功能的作用；甘草有抗肿瘤、抗炎作用。

近年来，癌症患者的生活质量越来越被人们所关注。生活质量是指人们在生理、心理、社会、精神等各方面的主观感觉和总体满意程度。Karnofsky功能状态（KPS）评分量表和生命质量测定量表均具有较好的信度和效度，常用于评价结直肠癌患者的生活质量。本研究结果发现，扶土消癌汤可降低结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者的中医证候积分和生命质量测定量表评分，提高患者的KPS评分，显著改善患者的生活质量。

肿瘤患者术后恢复状态与机体免疫功能密切相关，其中细胞免疫发挥主要作用，体液免疫则发挥辅助协同作用[18-20]。调节性T 细胞在调节肿瘤免疫、维持机体免疫内环境稳定等方面扮演着重要角色，其中CD3+、CD4+、CD8+等T 淋巴细胞发挥关键作用。正常状态下，机体的CD4+、CD8+T 细胞保持在正常范围内，其发生波动或改变说明机体的免疫功能受到影响。T细胞数目决定了免疫功能的强弱，结直肠癌手术及化疗后均会导致T细胞数目减少，进而抑制免疫功能，促使CD3+、CD4+T 细胞水平降低，CD4+/CD8+比例失衡，导致免疫功能减弱[21-22]。本研究结果表明，服用自拟扶土消癌汤的患者血清T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+T 细胞水平低于对照组，表明自拟扶土消癌汤可提高结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者的免疫功能。

综上所述，本研究采用扶土消癌汤治疗结直肠癌手术化疗后气阴两虚证患者，临床疗效确切，可明显提高患者的免疫功能及生活质量，且无不良反应。下一步拟采用多中心、大样本的循证医学研究，增加观察血清肿瘤标志物水平、炎性因子水平等指标，以阐明其临床疗效及相关机制，为进一步临床研究和推广应用提供实证依据。