甲状腺激素水平与亚急性联合变性神经损害程度及预后的相关性研究
2021-12-02李小玉刘成玉罗文平刘晓林
李小玉 骆 嵩 刘成玉 罗文平 刘晓林
蚌埠医学院第一附属医院,安徽 蚌埠 233004
亚急性脊髓联合变性(spinal cord subacute combined degeneration,SCD)是临床上少见的一种由于代谢紊乱引起的脱髓鞘疾病,多累及脊髓后索和侧索,典型临床表现有双下肢深感觉障碍及感觉性共济失调、痉挛性瘫痪等,亦可出现精神心理、认知、自主神经功能障碍[1],通常与维生素B12缺乏有关[2]。维生素B12又称钴胺素,主要来源于动物源性食物,对神经功能、红细胞生成和DNA 合成至关重要。它作为辅酶参与3种主要反应:甲基丙二酸转化为琥珀酰辅酶A,同型半胱氨酸转化为蛋氨酸,5-甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸。维生素B12缺乏可导致广泛的血液学和神经精神疾病,如神经纤维髓鞘脱失、轴突变性。如果及早诊断和治疗,这些疾病往往是可逆的,对SCD 预后恢复意义重大,但因存在血清维生素B12水平正常而功能性维生素B12缺乏的情况[3],并不能单纯依靠维生素B12水平诊断SCD[4]。目前发现可反映功能性维生素B12水平的指标很多,如甲基丙二酸、同型半胱氨酸。N2O 因可氧化钴离子致维生素B12缺乏及功能障碍也备受关注,相对来说提示SCD 预后的指标缺乏,医生在评估个体预后时信息不足。
甲状腺激素参与中枢神经系统的发育、成熟及功能维持,对周围神经再生也有积极作用。有研究发现甲状腺功能减退可致维生素B12缺乏[5],维生素B12缺乏在甲状腺功能减退患者中较多见[6],通过补充甲状腺激素可使相应的神经系统症状得到改善[7-8]。更有报道显示甲状腺功能减退可导致SCD发生,这种联系的潜在病因尚未明确,多数研究认为与甲状腺激素水平异常导致胃肠功能紊乱影响维生素B12吸收有关[9]。充分了解甲状腺激素水平与SCD 的相关性可以帮助选择更有效的治疗措施。本文回顾性分析蚌埠医学院第一附属医院31例完善甲状腺激素测定的SCD患者的相关资料,进一步探讨对甲状腺激素水平与SCD的相关性及其在疾病严重程度及临床转归方面是否具有指示性意义。
1 对象与方法
1.1 研究对象选取2019-01—2021-01 蚌埠医学院第一附属医院神经内科治疗的SCD患者45 例,因临床资料不完整或失随访排除14 例,最终入组31 例。入组标准:(1)首次在蚌埠医学院第一附属医院就诊,符合修订后的SCD诊断标准[10];(2)缓慢、隐匿性起病;(3)出现脊髓后、侧索或周围神经损害的临床症状和体征;(4)血清维生素B12水平降低或维生素B12治疗后出现临床改善的证据;(4)没有其他脊髓或周围神经疾病;(5)既往无甲状腺疾病史且无相关药物服用史。排除标准:(1)非恶性贫血型联合系统变性、脊髓压迫症、多发性硬化等易与SCD 混淆的疾病;(2)既往有甲状腺手术史、甲亢行131 碘治疗史及Graves 病、桥本甲状腺炎史和家族史。对照组为31例健康体检者。
1.2 研究方法
1.2.1 收集临床资料:包括年龄、性别、有无吸烟饮酒史及消化系统疾病,一般实验室检查,如血常规、生化常规、甲状腺激素[TSH的正常范围0.37~4.94 mIU/L,游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)的正常范围3.10~6.80 pmol/L,游离甲状腺素(FT4)的正常范围12.0~22.0 pmol/L,将TSH>4.94 mIU/L 定义为甲状腺功能减退]、维生素B12(正常范围180~914 pg/mL,通过化学发光免疫分析法测定)、叶酸(正常范围3~20 ng/mL,通过化学发光免疫分析法测定)及同型半胱氨酸水平等相关指标。
1.2.2 SCD患者量表评分:入院时采用功能残疾评分量表(functional disability scale,FDS)评估神经功能缺损程度[10],包括步态障碍、感觉障碍、认知功能、神经反射及锥体束功能。总分最低0分,最高16分,分数越高提示神经损害越严重。
所有患者均接受维生素B12治疗至少6 个月,出院6 个月对SCD 患者进行电话随访,通过改良的Rankin量表评分(mRS评分)评估其临床预后[11](mRS评分>2分视为预后不良),以此判断甲状腺激素水平与患者临床预后是否有相关性。
1.3 统计学方法所有统计分析在SPSS 25.0软件中进行,应用t检验、卡方检验、曼惠特尼U 秩和检验、多因素Logistic 回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床特点病例组饮酒者占比较高,维生素B12和血红蛋白水平低于健康对照组,平均红细胞体积、TSH、同型半胱氨酸水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 病例组与对照组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the case group and the control group
2.2 甲状腺激素测定结果
2.2.1 甲状腺功能与实验室相关指标比较:依据TSH 水平不同将SCD 患者分为甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常组,统计分析2组相关实验室指标未发现显著性差异(P>0.05)。见表2。
表2 患者甲状腺功能与实验室指标分析 (±s)Table 2 Analysis of thyroid function and laboratory indicators in patients (±s)
表2 患者甲状腺功能与实验室指标分析 (±s)Table 2 Analysis of thyroid function and laboratory indicators in patients (±s)
注:*P<0.05
组别甲状腺功能正常组甲状腺功能减退组t/Z值P值组别甲状腺功能正常组甲状腺功能减退组t/Z值P值n 31 31甘油三酯(mmol/L)1.41±0.71 1.78±1.02—0.995 0.330 MCV(fL)101.69±11.43 100.7±15.39 0.165 0.871胆固醇(mmol/L)3.64±1.07 3.72±0.75—0.157 0.876 HB(g/L)112.09±23.47 118.83±18.87—0.646 0.524 Hcy(μmol/L)14.72±11.02 17.00±0.00—0.286 0.779维生素B12(pg/mL)218.4±215.34 221.67±211.69—0.033 0.974尿酸(μmol/L)305.33±107.53 260.33±89.24 0.934 0.359 CRP(mg/L)4.1(0.9,10.49)12.9(0.58,71.5)—0.476 0.634叶酸(ng/mL)8.68±7.79 8.41±6.96 0.155 0.878
2.2.2 甲状腺激素水平与FDS 评分及mRS 评分:甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常组患者出院6 个月后mRS 评分差异有统计学意义(P<0.05),甲状腺功能减退组mRS 分值更高。见表3、图1。
图1 SCD患者甲状腺功能减退组与正常组FDS及mRS评分均值比较Figure 1 Comparison of the mean FDS and mRS scores of SCD patients with hypothyroidism group and normal group
表3 甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常组FDS及mRS评分比较 (分,±s)Table 3 Comparison of FDS and mRS scores of SCD patients in hypothyroidism group and normal group (scores,±s)
表3 甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常组FDS及mRS评分比较 (分,±s)Table 3 Comparison of FDS and mRS scores of SCD patients in hypothyroidism group and normal group (scores,±s)
注:*P<0.05
组别甲状腺功能正常组甲状腺功能减退组t值P值n 31 31 FDS评分5.16±2.19 7.17±2.71—1.927 0.064 mRS评分0.84±1.11 2.50±1.22—3.239 0.003*
2.3 Logistic 回归分析将SCD 患者据mRS评分评估的预后情况作为因变量(0=预后良好,1=预后差),将入院FDS 评分及TSH 水平作为协变量,行二元Logistic回归分析示,入院FDS 评分(OR=2.166,P=0.048)及TSH 水平(OR=2.856,P=0.046)可能是SCD 患者预后不良的危险因素。
3 讨论
脊髓亚急性联合变性是一种脱髓鞘和变性疾病,主要发生在脊髓的后索和侧索[12],发病机制尚未完全明了,目前认为主要与体内维生素B12的缺乏有关[13-14]。维生素B12对细胞增殖和存活、能量产生和神经系统完整性[15]至关重要。以往临床上诊断SCD 主要依据血清维生素B12水平是否降低,但近年来研究发现即使血清维生素B12浓度正常,功能性维生素B12缺乏也会引起疾病发生[16],更多标志物作为诊断的间接参考指标逐渐被发现,如血清甲基丙二酸、同型半胱氨酸[17]。除发现与早期诊断有关的生物学指标外,寻找可有效反映预后的指标也具有重要意义。有报道显示甲状腺功能减退可致维生素B12缺乏,两者具有一定的关系[5],但其与SCD疾病严重程度及预后的相关性尚未明了,因此,本研究对甲状腺激素水平与SCD 的相关性及其在疾病严重程度及临床转归方面的意义进行初步探讨。
表4 二元Logistic回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis
甲状腺激素对人体起重要作用[18],对神经系统的正常功能至关重要,如促进神经元增殖和分化、突触可塑性和髓鞘形成[19-20]。近些年研究的甲状腺激素类似物[21-22]作为一种中枢神经系统选择性前体药物,已被证明能促进大脑和脊髓的髓鞘修复[23]。同样,甲状腺激素水平也影响消化系统的发育及功能维持[24]。甲状腺功能减退可减少消化酶、胃酸分泌,致维生素B12摄入、吸收不足[25];自身免疫性甲状腺功能减退症患者可见内因子抗体及胃壁细胞抗体[26-28],直接影响维生素B12的吸收[29-30]。甲状腺激素缺乏还可通过调节核内基因转录使线粒体功能障碍[31],线粒体功能障碍直接影响细胞代谢,机体会因为不能及时有效地利用维生素B12出现代谢性维生素B12缺乏。维生素B12缺乏症的临床表现差异很大。血液学和神经系统的异常可能共存,甲状腺功能减退和维生素B12缺乏的患者可有类似的症状[32-33],如疲劳、虚弱、痴呆、抑郁、记忆障碍、嗜睡等症状,所以在SCD患者中甲状腺功能减退容易被忽视[5]。
甲状腺功能减退症[34]是一种因甲状腺激素合成及分泌受到影响,或其组织作用减弱所出现的机体代谢降低、交感神经兴奋性下降等一系列临床综合征。对比临床资料发现,SCD患者较健康人饮酒史占比(17.74%)较高,维生素B12、血红蛋白水平下降,同型半胱氨酸、平均红细胞体积、TSH 水平较高,与以往研究结果相符[35]。同型半胱氨酸甲基化需要维生素B12作辅酶,所以其水平升高能间接反映细胞内维生素B12功能性不足[36-37],两者呈负相关。有研究提示甲状腺功能的减退或亢进会通过影响酶的活性[38]及免疫炎症激活引起同型半胱氨酸代谢向相反方向变化[39]。结合本研究,甲状腺功能减退组同型半胱氨酸水平较甲状腺功能正常组偏高,维生素B12水平偏低,推测甲状腺功能减退可能通过直接影响维生素B12的摄入、吸收或通过干扰同型半胱氨酸的代谢间接导致维生素B12缺乏,使中枢或周围神经系统髓鞘形成障碍,产生脱髓鞘病变,进而引起SCD。
功能性残疾等级量表用于量化和定义神经损伤的严重程度,从步态、感觉、认知功能、神经反射及锥体束功能5个方面进行评估,更高的分数代表更严重的神经损伤。mRS 评分可用来评估神经功能恢复情况,反映临床预后。因此,探讨甲状腺激素与FDS 及mRS 评分的相关性可成为探讨甲状腺激素与SCD 患者神经功能缺损程度及预后恢复情况相关性的有效途径。本研究中SCD 患者较健康人TSH水平相对较高,且SCD合并甲状腺功能减退者FDS、mRS 评分均较甲状腺功能正常者高,提示神经功能缺损更严重,恢复较差;Logistic回归分析提示TSH水平异常升高是不良预后的危险因素,进一步说明了甲状腺激素水平异常对SCD 患者神经功能缺损程度及预后具有一定的指示意义。SCD 患者应多关注甲状腺功能,入院后应完善该项检查,若合并甲状腺功能减退,应早期予以干预。
甲状腺功能异常在提示SCD 患者神经功能缺损程度及临床预后方面具有重要的指示意义,SCD 患者仅检测维生素B12和叶酸水平是不够的,应同时检测甲状腺激素、同型半胱氨酸等生物标志物来评估维生素B12缺乏。了解甲状腺激素和SCD发生的相互关系,可以在未来开辟一条新的途径探索和治疗SCD 患者。但本研究也有局限性,首先,本研究是回顾性分析,不受控制或未知的因素可能会影响结果;另外,SCD 患病率低,样本量相对较小,从而削弱了研究结果的说服力。因此,需要进行更大样本量和多中心研究进一步探讨。