红细胞分布宽度与脓毒症相关性的研究进展

孟宇综述，王志强审校

（天津医科大学总医院重症医学科，天津300052）

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）指红细胞体积变异系数，是用红细胞体积标准差与平均红细胞体积的比值来量化红细胞体积的异质性，是一项反映红细胞形态异质性的血液指标，可由全自动血细胞分析仪快速测得[1]。其参考范围为11.5%～15%，与许多疾病状态相关，包括心血管疾病、癌症和糖尿病。RDW降低的临床意义有限，但RDW升高在多个领域具有重要的临床意义[2-3]。脓毒症是由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是危重症患者死亡的主要原因之一，及早识别诊断脓毒症及其严重程度，是提高患者生存率的关键。对危重患者的回顾性和前瞻性研究表明，RDW增加也是脓毒症和脓毒症休克死亡率的一个强有力的独立危险因素。研究显示，RDW与脓毒症有很大关联，其可能成为预测脓毒症的一项新标志物，现就RDW与脓毒症相关的研究进展作一综述。

1 RDW水平与脓毒症死亡率增加有关

1.1 RDW水平与成人脓毒症 近年来研究表明，入院RDW升高可作为预测脓毒症短期死亡率的指标。Sadaka等[4]根据入院第1天的RDW将成人脓毒症患者分为5组，发现第4和第5个五分位RDW值升高的患者死亡率分别是最低五分位数（RDW<13.5%）患者的38.1倍和39.6倍。Chen等[5]发现RDW>15.6%的患者住院死亡率最高，是RDW在14%～15.6%患者死亡率的两倍多，而RDW<13.1%患者的死亡率仅为1.6%，提示RDW升高可预测脓毒症患者住院死亡率。Lorente等[6]在一项前瞻性多中心研究中发现，在重症监护病房（ICU）的脓毒症患者中，死亡组的第1周RDW持续高于存活组，提示脓毒症患者在ICU第1周的RDW与脓毒症严重程度和死亡率相关，RDW可作为判断脓毒症患者预后的生物标志物。Jiang等[7]在一项前瞻性研究中依据《国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》，给予所有脓毒症患者全面系统的治疗，结果发现存活组和死亡组在ICU第1天的RDW差异无统计学意义，而在入院第3天和第7天，死亡组RDW明显高于存活组；且RDW与ICU脓毒症患者28 d死亡率显著相关，提示RDW可评估脓毒症患者预后，帮助判断治疗效果。Kim等[8]在一项前瞻性研究中，对严重脓毒症和（或）脓毒性休克患者实施早期目标导向治疗，结果发现入院后72 h RDW增加与不良临床结果显著相关，且基线RDW和RDW较基线增加值的联合应用可作为脓毒症潜在的独立预后指标。因此，不仅基线RDW与脓毒症不良预后相关，RDW的动态升高对评估脓毒症预后也有重要的临床价值。此外，上述前瞻性试验提示，RDW有助于成人脓毒症患者疗效的评估。

1.2 RDW水平与老年脓毒症 年龄是影响脓毒症患者病死率的重要因素，有研究发现脓毒症休克患者年龄每增加1岁，死亡风险增加1.6%[9]。在上述RDW与脓毒症的研究中，研究对象均为成年脓毒症患者（包括老年患者，即年龄≥65岁），因此有学者考虑了年龄因素对研究结果的影响，研究了RDW与65岁以上脓毒症患者的关联。Wang等[10]通过研究老年严重脓毒症和（或）脓毒症休克患者的临床资料发现，入院RDW是老年脓毒症患者住院死亡率的独立预测因子。Kim等[11]回顾老年严重脓毒症患者的资料发现，RDW水平每增加1%，30 d死亡率增加10%，提示RDW可以独立预测30 d死亡率。Ju等[12]在一项观察性研究中，给予老年脓毒症患者血液动力学支持治疗和经验性及细菌培养指导的抗生素治疗，结果发现，在RDW>15%的老年感染性休克患者中，RDW水平的持续升高比RDW本身水平更有助于预测住院死亡率，且RDW的动态变化与SOFA评分高度相关。以上研究均提示RDW与老年脓毒症预后相关。

1.3 RDW水平与新生儿败血症 新生儿败血症是一种临床综合征，以全身感染症状为特征，并在出生后第1个月伴有菌血症。新生儿RDW的参考区间高于年龄较大的儿童和成人。出生时，足月和晚期早产儿的RDW参考下限为15.5%，参考上限为20%，早产儿略高（高达23%），早产儿RDW的平均正常范围为17.8±2.1，足月儿是16.7±1.6；出生时RDW值高表明异红细胞增多；低值与微细胞增多有关[13]。感染性休克患儿RDW明显高于严重感染患儿和脓毒症患儿（P<0.000 1）。RDW与C反应蛋白（CRP）呈显著正相关。Ellahony等[14]发现，RDW不仅有助于预测新生儿败血症死亡率，而且能预测其严重程度。赵育弘等[15]发现，动态监测RDW对早产儿败血症的早期诊断、病情严重程度及预后评估具有一定价值。Martin等[16]进行的前瞻性研究发现，新生儿败血症组RDW水平（19.90%）明显高于健康对照组（18.90%，P<0.001），新生儿败血症死亡组的RDW显著高于存活组（P<0.003），Kaplan-Meier曲线显示RDW值明显增高（RDW≥20%）的新生儿败血症患者死亡率显著增加（P<0.02）。

2 RDW对脓毒症的诊断价值

目前经典的脓毒症标志物除CRP、降钙素原（PCT）和乳酸外，还有其他炎症标志物如IG(免疫球蛋白)和DNI（从髓过氧化物酶反应细胞总数中减去成熟的多形核白细胞），但这其中的有些指标并不方便获取。近年来研究发现，RDW对脓毒症的诊断同样具有重要意义。一项韩国的研究显示，脓毒症患者的入院RDW明显高于健康对照组（最佳临界点>13.7%，曲线下面积0.951），在28 d死亡率预测中，RDW的变异系数和标准差的曲线下面积（分别为0.766和0.732）高于乳酸（0.712），提示RDW水平有助于脓毒症的鉴别诊断[17]。Park等[18]对21例成人Still′s病患者、27例脓毒症患者和30名健康对照者的病历资料进行回顾性分析发现，脓毒症患者的入院RDW中位数高于Still′s病患者（15.0%vs.13.3%，P=0.001），两组患者的RDW中位数均显著高于健康对照组。对于早期发热需要住院的患者，当RDW≥14.8%（OR=17.549）时提示诊断更倾向于脓毒症而不是Still′s病，提示RDW可作为成人Still′s病与脓毒症早期鉴别诊断的快速、有效指标。一些研究还将RDW与传统的炎症指标，如PCT、CRP等进行比较，发现RDW对脓毒症的诊断价值并没有超过PCT及CRP[19]，但RDW与血小板分布宽度（PDW）和中性粒细胞/淋巴细胞计数比值（NLCR）等指标联合应用可提高脓毒症诊断的准确性[20]。

3 出院RDW与脓毒症预后

Purtle等[21]在一项双中心观察性研究中发现，出院时RDW升高是随后ICU患者全因死亡率强有力的预测因素；在脓毒症患者中，出院RDW>15.8%组和RDW14.7%～15.8%组的30 d死亡率分别是RDW≤13.3%组的5.4倍和2.8倍，提示出院RDW水平较低的患者生存率更高。龚艳等[22]根据脓毒症患者出院时RDW值是否高于入院时，将患者分为RDW升高组和非升高组，比较两组临床特征发现，两组患者入院时RDW无显著差异，经早期目标导向治疗后，与RDW非升高组相比，RDW升高组APACHEⅡ评分、合并慢性肾功能不全及血流感染等不良临床结局比例均明显升高；RDW升高组28 d和90 d累积生存率均较RDW非升高组明显降低。以上研究均提示在住院过程中，RDW呈下降趋势的脓毒症患者临床预后更好，且患者恢复出院时RDW水平不一定为正常水平。

4 RDW与脓毒症关联的可能机制

迄今，脓毒症患者RDW升高的机制尚不十分明确。脓毒症可引起微血管功能失调、局部缺氧，增加红细胞氧化应激，降低红细胞抗氧化能力。脓毒症对红细胞的影响包括红细胞体积、血红蛋白携氧能力、形态学、红细胞变形性、抗氧化状态、细胞内Ca2+稳态、膜蛋白、膜磷脂再分布和红细胞氧依赖性三磷酸腺苷流出（微血管自动调节中涉及的红细胞缺氧信号机制）的变化[1]。RDW增加可由炎症、氧化应激、器官功能障碍、神经体液调节等因素引起[22]，其中炎症可能是主要原因。

4.1 炎症 CRP、PCT等炎症指标已被证明与脓毒症的严重程度和预后有关[23]。研究表明，RDW与血沉、肿瘤坏死因子等炎症标志物相关[24]，提示RDW亦可作为炎症标志物，其可能机制为炎症影响了红细胞的成熟，引起骨髓抑制，从而减少促红细胞生成素产生，降低铁的生物利用度，引起促红细胞生成素抵抗和红细胞凋亡，使未成熟的红细胞进入血液循环，导致RDW的增加[21]。此外，脓毒症可诱发溶血，引起红细胞的寿命缩短[25]，从而可能引起RDW的增加。

4.2 氧化应激 氧化应激对造血细胞稳态调节起非常重要的作用，特别是红细胞和造血干细胞对活性氧簇(ROS)的失控积累高度敏感，ROS增多往往会导致溶血，即红细胞的破坏和寿命缩短[26]，从而可能引起RDW增加。氧化应激还可通过ROS激活氧化还原敏感的转录因子（核因子-κB）和应激激酶，增加促炎症介质的表达[27]。高氧化应激可降低红细胞存活率，促进应激性红细胞生成，引起网织红细胞向外周血的释放，从而增加RDW[26]。

4.3 器官功能 脓毒症患者RDW增加可能与脓毒症存在器官功能障碍有关。研究发现，RDW可作为心脏疾病[28]、肝脏疾病[29]的重要预测因子，且RDW与肾脏功能存在联系[30]。红细胞对脓毒症引起的损伤高度敏感，是微血管功能异常的一个重要因素，因此RDW升高可作为脓毒症的早期预警信号，提示可能已存在器官功能障碍。

4.4 神经体液调节 脓毒症患者的肾素-血管紧张素系统显著激活。有研究表明，血管紧张素Ⅱ可通过上调促红细胞生成素水平和直接作用于红细胞前体两种方式影响红细胞生成，从而可能引起RDW增加[31]。组织灌注不足是脓毒症患者的常见临床表现，如不及时纠正容易引起器官功能不全，进而增加脓毒症患者死亡率[31]。血乳酸是判断组织灌注不足的常用临床指标，研究表明，RDW与血乳酸存在相关性[32]，提示RDW升高可能与组织灌注不足有关。

4.5 营养状态 脓毒症患者常合并营养不良，引起营养缺乏，如铁、叶酸和维生素B12缺乏，从而影响红细胞成熟。同时营养不良可能降低免疫力，使感染进一步加重，导致恶性循环[25]。

综上所述，RDW是一项便捷又经济的临床指标，研究证明RDW升高可作为脓毒症预后的预测指标。与其他传统炎症标志物相比，RDW对脓毒症的诊断价值尚存在一些争议，但RDW的动态变化及与其他指标联合应用，可提高对脓毒症预后判断的准确性。至于RDW对脓毒症临床治疗的指导价值及具体机制，还需要更多、更深入的研究去证实。