纳米载体药物在急性肺损伤治疗中的应用进展

王逸凡，任艳如

（云南中医药大学，云南 昆明 650500）

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是指由多种诱因引起的以急性、进行性呼吸功能不全、弥漫性肺间质及肺泡水肿为主要特征的一种临床危重症。部分ALI患者可发生急性呼吸窘迫综合征（acute respira-tory distress syndrome，ARDS）[1]。ALI 的病理学特点是肺泡-毛细血管屏障的完整性遭到破坏，肺部通透性增强，引起肺泡间隙中液体积聚、炎性因子增多，进而导致肺容积减少、肺顺应性降低[2]。目前。临床上对ALI 患者主要是进行药物治疗，常用的药物包括糖皮质激素、肺泡表面活性物质、他汀类药物、β2受体激动剂、抗氧化剂等[3]。另外，进行机械通气也是临床上治疗ALI 的重要手段[4]。近年来随着纳米医学的发展，具有主动或被动靶向能力的纳米药物在ALI 的治疗中已初显优势。本文综述了纳米载体药物在治疗ALI 中的应用情况，以期为临床上治疗此病提供新思路、新方向。

1 用纳米载体药物治疗ALI 的靶标

ALI 发生后，可引起肺泡巨噬细胞分化、中性粒细胞聚积、肺上皮细胞和肺内皮细胞凋亡，导致肺泡- 毛细血管的屏障功能遭到破坏。肺泡巨噬细胞是肺泡中常见的细胞，也是抵御病原体入侵肺部的一道防线[5]。ALI发生后，肺泡巨噬细胞会以经典活化和替代活化的途径被激活，分化为促炎表型M1 巨噬细胞和抗炎表型M2巨噬细胞[5-6]。M1 表型巨噬细胞可释放毒性物质，如一氧化氮、超氧化物、基质金属蛋白酶等，造成组织破坏；还可释放炎性细胞因子，如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，加重机体的炎症反应[7]。纳米载体药物易被巨噬细胞吞噬。徐新等[8]研究指出，纳米山药多糖可增强巨噬细胞的吞噬功能。甘露糖基化阳离子脂质体可靶向肺泡巨噬细胞的核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），从而可有效地治疗脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的ALI[9]。M1 表型巨噬细胞产生的TNF-α和γ- 干扰素（interferon-γ,IFN-γ）可激活中性粒细胞，中性粒细胞被募集到炎症部位后可释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）、中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）等毒性介质，进而可破坏肺组织、肺泡上皮和肺血管内皮的屏障功能[10-11]。纳米载体药物可通过抑制或上调超氧阴离子和中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）的表达，抑制中性粒细胞的功能[12]；或通过抑制磷酸二酯酶4（phosphodiesterases 4，PDE4）的活性，抑制中性粒细胞的活化[13-14]。由此可见，纳米载体药物可通过靶向巨噬细胞和中性粒细胞，发挥治疗ALI 的作用。

2 纳米载体药物的分类

2.1 脂质体纳米载体药物

脂质体是现阶段临床上应用的一种较为完善的药物递送介质，由单个或多个同心脂质双分子层与水性核组成。亲脂性试剂可包埋在脂质体的磷脂双分子层中，而水性核可用于包埋亲水性试剂。纳米结构的脂质载体或油载固体脂质载体是第二代脂质载体。有报道称，将亲脂性抗氧化剂α- 生育酚和亲水性抗炎剂谷胱甘肽包裹在脂质体中给药，更有利于改善百草枯中毒引起的肺损伤，较游离药物可发挥更好的药效[15]。有研究指出，将PDE4 抑制剂经由磷脂小体递送至患者体内，能显著增强肺表面活性物质的亲和力，减轻其副作用。Liu[13]、Fang 等[14]指出，为ALI 患者应用一定剂量的油酸（为不饱和脂肪酸，可调节血脂、降低胆固醇、改善危重症患者的氧化应激状态和过度炎症反应）可抑制其肺组织中中性粒细胞的活化。采用脂质体纳米载体负载油酸能更好地减少患者肺组织中Ca2+的含量，促进肺组织对中性粒细胞的摄取，显示出强大的肺靶向能力[16]。西维来司钠是一种NE 抑制剂，临床上常用其治疗伴有全身性炎症反应的ALI。Eboa 等[12]进行动物实验证实，采用双层交联的多层脂质囊泡负载西维来司钠在体外易被中性粒细胞吸收，能有效地抑制NETs 的形成，并减少其他促炎因子的产生，减轻小鼠的肺损伤。肺表面活性蛋白A（Surfactant protein A，SP-A）是一种肺表面活性蛋白，主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞表达。含糖皮质激素的SP-A 纳米体偶联脂质体具有良好的肺靶向特异性，能降低支气管肺泡灌洗液中炎性细胞因子的水平[17-18]。

2.2 高分子纳米载体药物

高分子纳米载体药物由天然或人工合成的聚合物制成，具有良好的生物降解性和生物相容性，其高载药量、递送药物的特性可用于治疗ALI[19]。聚乳酸- 羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）是制作高分子纳米载体药物最常用的聚合物。有研究发现，在呼吸机诱导的肺损伤模型中，吸入含有PLGA 纳米颗粒的钌红能显著减轻肺损伤。在一项体外通气-灌注实验中，这种纳米药物（含有PLGA 纳米颗粒的钌红）可通过肺泡巨噬细胞和毛细血管内皮细胞发挥作用，阻断钙信号的传导，降低肺毛细血管的通透性[20]。氧化应激在ALI的发生、发展中发挥着重要的作用[21]。患者在发生ALI后其机体处于氧化应激状态，可产生大量的ROS，从而可进一步激活中性粒细胞，加重肺损伤[22]。由聚乙二醇-PLGA 微球负载的、经三苯基膦（triarylphosphines，TPP）阳离子修饰过的姜黄素作为线粒体靶标，可用于治疗ALI。大尺寸的微球在肺组织中分布良好，表现出理想的肺靶向特性。Blattes 等[23]研究发现，甘露聚糖树状聚合物可特异性靶向细胞间粘附分子-3（cell adhesion molecule-3，CAM-3），捕获CAM-3 非整合素，从而可抑制肺组织中中性粒细胞的募集。

2.3 无机纳米载体药物

无机纳米载体药物通常是由惰性和具有生物相容性的金属组成，这些金属具有稳定性和较小的直径。金、二氧化铈（ceric oxide，CeO2）和硒（selenium，Se）已被临床上用于治疗ALI。有学者进行动物实验发现，金纳米颗粒可减轻肺组织的急性炎症反应，减少肺组织中ROS 的过量产生，保护肺组织，治疗由LPS 诱导的ALI[24]。但金纳米颗粒堆积在肝脏和脾脏中可引发一定的安全问题。而应用无机物肽修饰的金纳米颗粒则能有效提高金纳米颗粒的吸收率和临床使用的安全性。研究指出，经肽修饰的金纳米颗粒可靶向抑制肺泡内巨噬细胞的活性，同时还可抑制Toll 样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4）的激活及其下游细胞因子的产生，减轻肺部的炎症反应，并有利于细胞自噬及抗氧化蛋白的表达，从而可显著减轻肺损伤[25-26]。Wang 等[27]研究发现，经肽修饰的金纳米颗粒还可通过极化的方式增加肺泡灌洗液和肺组织中的M2 表型巨噬细胞，减少肺泡和肺泡间质中的M1 表型巨噬细胞，改善ALI。另有研究指出，用二氧化硅负载CeO2不仅能降低其毒性，还可进一步增强其抗炎和抗氧化的作用[28]。在百草枯诱导的大鼠肺损伤模型中，使用硅化的CeO2可显著减轻大鼠肺部的氧化应激损伤，减少炎性因子的浸润[29]。

3 小结与展望

目前，临床上尚无治疗ALI 的特效药，多是对此病患者进行对症治疗。虽然一些有潜力的药物在临床前研究中被证明可有效地治疗ALI，但距临床应用和普及尚有一定距离。纳米载体药物的出现可能为临床上治疗ALI开辟出一条新途径。虽然纳米载体药物的安全性尚有待加强，但随着纳米技术的不断发展，纳米载体药物在ALI的治疗中将会得到越来越广泛的应用。