病理性心肌肥厚分子机制的研究进展△

雷 杨，梁 庆，陈红宇，李玥懋，黄兴福，陈艳佳

（1.南方医科大学第一临床医学院，广州 510515；2.南方医科大学基础医学院，广州 510515；3.南方医科大学南方医院心内科，广州 510515；4.南方医科大学南方医院麻醉科，广州 510515）

提要：病理性心肌肥厚是心脏为抵抗一系列病理性刺激（如高血压或缺血）时发生的一种适应性改变，表现为心肌细胞体积的增大和细胞间质增加，并伴有心肌细胞凋亡和坏死，是心力衰竭的主要危险因素。时至今日，有关病理性心肌肥厚的具体发病机制仍未完全明确。过去十年中，越来越多的研究表明，非编码RNA、细胞代谢、翻译调控和表观遗传修饰等机制参与病理性心肌肥厚的发生和发展，本文将对相关研究进行综述。

中国的多中心临床研究数据提示，我国每年有超过400 万心力衰竭（心衰）患者，其中新增病例每年约50 万，与心衰相关的直接医疗消耗超过350 亿人民币，占国民总医疗保健支出的5%［1］。而病理性心肌肥厚与心衰的发生发展密切相关，是心衰的主要危险因素。

成人心脏在前后负荷增加、机械牵拉及神经体液激素刺激时，心肌细胞体积增大，进一步发展为心脏肥厚，以降低心室壁压力，维持心室功能和心脏做功效率。病理性心肌肥厚是由原发性高血压（高血压）、瓣膜反流等病理因素引起的心肌细胞体积增大和细胞间质增加，可伴有心肌细胞凋亡、纤维化和心肌病理性重构标志基因表达的上调，通常进展为心衰。病理性心肌肥厚的发病机制复杂，受多种细胞信号调控，包括细胞代谢、增殖、非编码RNA、翻译调控和表观遗传修饰等。本文将对过去十年中所报道的病理性心肌肥厚相关机制研究进行总结，探讨其在病理性心肌肥厚的预防和治疗中的价值。

1 微小RNA

微小RNA（microRNA，miR）是一种长度约20～22 个核苷酸的内源性非编码RNA，在进化上高度保守，是细胞内信号的重要调节者，在基因的表达调控中起重要作用。近年来，研究发现不同的miR 在调控病理性心肌肥厚过程中发挥着截然不同的功能。

1.1 促进病理性心肌肥厚的微小RNA

许多miR 可通过调控心脏发育、钙信号和能量代谢相关因子等促进病理性心肌肥厚的发展，目前研究较多的有miR-155、miR-22、miR-29 等。Seok 等［2］的研究发现钙调神经磷酸酶（calcineurin）/miR155 敲除小鼠的心脏体积缩小、β-肌球蛋白重链（β-MHC）的表达减少，提示miR-155 在钙调神经磷酸酶依赖性心肌肥厚途径中也发挥重要作用。与miR-155 相似，miR-22 也可通过靶向钙调神经磷酸酶途径介导促心肌肥厚效应。过表达miR-22 可下调张力蛋白同源物（PTEN）的表达水平，增加心肌细胞表面积和心肌肥厚标记物的表达，促进心肌肥厚的发展［3］。而miR-29 则是与心肌纤维化呈正相关的促心肌肥厚miR。研究证实miR-29 缺失可阻止主动脉缩窄术（TAC）诱导的心肌肥厚的发生，相反，过表达miR-29 则可通过激活Wnt 通路促进心肌肥厚的发展［4］。

1.2 抑制病理性心肌肥厚的微小RNA

某些miR 被证实可抑制病理性心肌肥厚的发展，如miR-1 和miR-133a。miR-1 是肌肉特异性miR，通过靶向钙调神经磷酸酶-活化T 细胞核因子（NFAT）信号通路，降低活化T 细胞核因子的表达，从而下调心肌肥大基因的转录，改善病理性心肌肥厚［5］。与miR-1 相似，miR-133a 也是肌肉特异性miR，主要通过下调钙调神经磷酸酶及其下游NFATC4的mR 和蛋白表达来抑制病理性心肌肥厚的发生。

miR 在病理性心肌肥厚中的作用和机制复杂而多样，深入了解miR 与心肌肥厚相关分子间的调控关系可为防治病理性心肌肥厚药物的研发提供新思路。

2 长链非编码RNA

长链非编码RNA（long chain noncoding RNA，lncRNA）是一类缺乏蛋白编码功能，长度大于200 个核苷酸的非编码RNA。许多lncRNA 在心脏中呈特异性表达或高表达，这提示lncRNA很可能在心肌肥厚等心脏疾病中发挥重要作用。

2.1 促进病理性心肌肥厚的长链非编码RNA

起促心肌肥厚作用的lncRNA 包括CHRF、Chast、MEG3 等。研 究发现CHRF 是miR-93 的ceRNA，过表达CHRF 导致miR-93 对Akt3 的抑制作用消失，使得Akt3 的表达增加，而Akt3 持续过表达则可引起心肌收缩功能障碍，使心脏从代偿性肥大向失代偿性肥大发展［6］。与CHRF 类似，Chast 过表达也可触发心肌细胞肥大，活化的Chast 可通过抑制Plekhm1 的表达促进失代偿性心肌肥厚的发展。而MEG3 则被证明在TAC 和血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠肥厚心肌中表达增加，ChIP 和荧光素酶活性分析显示MEG3 启动子和STAT3 有结合位点，因此MEG3 可被STAT3 激活，并通过miR-361-5p/HDAC9 途径正向调控心肌肥厚［7-9］。

2.2 抑制病理性心肌肥厚的长链非编码RNA

H19、mhrt 等研究较多的lncRNA 已被证实可抑制心肌肥厚的发展。lncRNA H19 及其编码的miR-675-3p 在心肌肥大和心衰患者样本中上调。体外实验显示，过表达H19可增强miR-675-3p 水平，而miR-675-3p 抑制CaMKIIδ 的表达，从而阻止病理性心肌肥厚的发展［10］。另外，研究提示mhrt 对心肌肥厚具有保护作用。mhrt 可通过组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）影响心肌素（myocardin）乙酰化，从而抑制心肌肥厚；而心肌素反过来可与CarG box 1 结合直接激活mhrt 的转录，因此，mhrt 与心肌素在心肌肥厚的病理过程中形成一种反馈机制［11］。

目前越来越多lncRNA 被发现，更多有关lncRNA 参与病理性心肌肥厚的机制研究仍在继续，相信在不久的将来，lncRNA 有望成为治疗病理性心肌肥厚的新方向。

3 钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ

钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（calcium-CaM-de⁃pendent protein kinase II，CaMKII）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，由Ca2+/CaM 复合物调节。CaMKII 基因过表达可诱导心肌肥厚和扩张型心肌病。在高［Ca2+］i 时，［Ca2+］i 与CaM 结合，引起构象变化，通过Ca2+/CaM 复合体传递［Ca2+］i 信号，从而激活CaMKII 的T286 位点自动磷酸化（p-CaMKII）［12］，进一步促进肌细胞增强因子2C（MEF2C）的表达，从而调控病理性心肌肥厚［12］。

此外，Li 等［13］发现活化的CaMKII 还可促使CaV1.2 通道的C 末端Thr1604 位点磷酸化，从而打开CaV1.2 通道并增加细胞内钙水平，进一步促进CaMKII 自磷酸化，这种正反馈机制增强了CaMKII/HDAC/ANP 心肌肥大信号通路。

然而，调节CaMKII 活性的具体机制尚未完全清楚。Pyun 等［14］发现心肌细胞中的蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT1）对防止心脏CaMKII 过度激活必不可少。而敲除PRMT1 则可促进CaMKII 的激活，从而进展为扩张型心肌病和心衰。以上数据显示，CaMKII 活性及表达水平的改变与病理性心肌肥厚的发生发展关系密切。

4 细胞外信号调节蛋白激酶

大量研究表明细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）与心肌肥厚、心脏重构和心肌纤维化的发病机制密切相关，然而ERK 在不同的病理生理条件下作用有所不同。

在压力负荷超载早期，心肌呈向心性肥厚，心肌的收缩功能仍可维持正常，心肌细胞的ERK 因G 蛋白偶联受体（GPCRs）和（或）“拉伸敏感”传感器（如膜结合整合素和肌原纤维节）而被激活，ERK 一旦被激活就会转移入核并使转录因子磷酸化，从而调节数百个基因的转录［19］。ERK 的级联激活受支架蛋白的调控，这些支架蛋白可与RAF-MEK-ERK 信号成员分子结合，促进它们的功能性相互作用和亚细胞定位。Mutlak 等［16］发现ERK 转基因小鼠在压力超负荷时发生代偿性心肌肥厚，心室收缩功能增强，且心肌纤维化较野生型小鼠明显减弱。这提示ERK是代偿性心肌肥厚的关键分子。

当病理性刺激持续存在时，ERK 信号的过度激活则加重心肌肥厚的发展，使代偿性心肌肥厚走向失代偿。ERK 的T188 位点磷酸化被证实可引起失代偿性心肌肥厚，而ERK-T188 突变的小鼠在苯肾上腺素的作用下仍表现出病理性心肌肥厚的改善，并且ERK-T188 的突变不产生心脏毒副作用，也不影响细胞活性，提示这一磷酸化位点有望成为治疗病理性心肌肥厚的潜在药物靶点［17］。

5 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly ADP-ribose poly⁃merase 1，PARP1）是DNA 损伤修复的关键酶，在DNA 损伤修复、细胞凋亡信号转导以及基因转录调控中发挥着重要作用，近年来也被发现参与病理性心肌肥厚的调控。

Li 等［18］发现，PARP1 可与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）相互作用并诱导心肌细胞中HMGB1 的核输出，加速了HMGB1 从细胞核到细胞质的易位，促进下游肥大相关基因的转录，介导心肌肥大，而抑制PARP1则可缓解TAC引起的心肌肥厚。此外，PARP1还可与STAT3相互作用，通过诱导STAT3在Y705和S727位点磷酸化，促进STAT3核积累，增强STAT3的转录活性及其靶基因的表达，从而诱导心肌肥大［19］。

Zhang 等［20］则发现了PARP1 的降解途径。该研究发现一种名为WWP2 的HECT 型E3 泛素连接酶在心脏中高表达，WWP2 过表达可显著增加PARP1 的泛素化，降低心肌细胞的PARP1 水平，而免疫共沉淀发现WWP2 是PARP1的一种新型相互作用蛋白，通过泛素-蛋白酶体系统介导PARP1 的降解，抵抗异丙肾上腺素诱导的心脏重构。

以上研究分别从PARP1 的表达和PARP1 的降解两方面有力证明了PARP1 的促心肌肥厚作用，提示抑制PARP1可能是一种潜在的缓解病理性心肌肥厚的方法。

6 成纤维细胞生长因子23

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor，FGF23）是由骨细胞或骨成纤维细胞分泌的参与磷酸盐代谢的激素，负责调控血液中磷酸盐和Ca2+的稳态。目前已发现FGF23 在多种疾病中升高，如慢性肾病、心力衰竭和X 连锁低磷血症等。

Mhatre 等［21］发现，与血管紧张素Ⅱ（AT Ⅱ）类似，FGF23 也可通过Ca2+介导的信号通路诱导心肌细胞肥大。FGF23 通过激活三磷酸肌醇（IP3），诱导胞核及胞浆中的Ca2+释放，从而激活CaMKII-HDAC4 信号通路，介导心肌肥大的发生。而ATII 受体拮抗剂氯沙坦则可减弱FGF23 引起的Ca2+稳态变化和心肌肥大，提示FGF23 和ATII 在IP3-核Ca2+依赖性心肌肥厚机制上相似。

此外，大鼠心室肌细胞和成纤维细胞的体外实验证实，FGF23还可刺激心脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）基因表达的增加，而环孢菌素、氯沙坦和螺内酯对FGF23介导的大鼠心肌肥大和NFAT靶基因的诱导均有抑制作用，提示FGF23可通过激活RAAS介导心肌肥厚［22］。

7 其他分子

除了以上热门分子外，病理性心肌肥厚的发病机制还与其他分子密切相关。例如，最近研究发现法尼酰基转移酶β（FNTB）过表达可增加下游Ras 的法尼酰化修饰以及活化的Ras-GTP 水平，使ANP、BNP 和β-MHC 的mRNA水平升高，诱导心肌肥大的发生［23］。又比如心肌的肌肉限制性卷曲蛋白（MURC）被证实可在压力超负荷时上调时，机械应力通过AngII、ERK 和SRF 等途径促进心肌细胞中MURC 的表达，从而诱导心肌的肥大［24］。此外，某些黏附分子包括CD11a、CD11b、CD11c 和N⁃cadherin 等也被证实在大鼠肥厚心肌组织中高表达。这些研究有助于我们更深入、更全面地了解病理性心肌肥厚的发病机制，并为研发治疗药物提供新思路。

8 展 望

随着病理性心肌肥厚研究的不断深入，我们对其相关分子机制的了解也更加全面。早期的研究主要关注血管紧张素Ⅱ、PKC、MAPK、gp130、小G 蛋白、钙信号等信号分子在心肌肥厚的发生发展中的重要作用，近年的热点主要集中在非编码RNA、细胞代谢、免疫调控等机制的作用。

然而某些分子在其作用和机制上仍存在争议，如HMGB1 和miR-21。如前所述，大部分研究认为PARP1 与HMGB1相互作用并诱导心肌细胞中HMGB1的核输出，促进下游肥大相关基因的转录，介导心肌肥大。但有的研究者却认为HMGB1 的作用具有两面性，核HMGB1 也可预防PARP1 介导的心肌肥大，起保护作用［25］。miR-21 在心肌肥厚中的作用也存在争议。一方面，miR-21 被证实可通过调节SPRY2蛋白的表达来促进心肌细胞的肥大；另一方面，在缺血/再灌注大鼠模型中，miR-21可靶向抗凋亡基因PDCD4来调控心肌细胞的抗凋亡能力，介导心肌保护作用［26］。

这些争议说明本文提及的分子机制只是冰山一角，仍需更多的研究来验证与支持，方能揭开病理性心肌肥厚神秘的面纱，为临床应用提供坚实的理论基础，让病理性心肌肥厚的防治不再成为医学难题。