抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgG抗体相关疾病20例临床分析

武国良，彭涛

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)是在少突胶质细胞表面和髓鞘最外层表达的膜蛋白，抗MOG IgG抗体(MOG-IgG)最初被认为参与多发性硬化(MS)，随着基于细胞的检测法检测自身抗体的兴起，多项研究[1]发现MOG-IgG出现在水通道蛋白4(AQP4)-IgG阴性视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者体内。在过去几年里，MOG-IgG在炎症性CNS脱髓鞘患者中的作用被重新讨论，MOG-IgG被发现与视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎以及急性播散性脑脊髓炎(ADEM)等疾病同样密切相关，而不仅是经典的MS。尽管对MOG-IgG的生物学作用仍缺乏了解，但已确认其为一种脑源性蛋白，在许多实验模型中可以引起炎症性脱髓鞘疾病[2]。本研究通过回顾性分析20例抗MOG-IgG相关疾病(MOGAD)患者的临床资料,总结其临床学特点，以期为该疾病的早期诊治提供帮助。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2017年6月至2020年6月于郑州大学第一附属医院住院的20例血清MOG-IgG阳性MOGAD患者。本研究为回顾性病例研究，且在获得所有患者知情同意后进行。

1.2 方法

1.2.1 采集病史 收集20例MOGAD患者的一般资料、临床表现、辅助检查、治疗、转归及预后。采用面对面、电话等随访方式详细询问并总结所有患者的临床及影像学特点。

1.2.2 MRI 所有患者均行MRI检查，成像序列包括T1WI、T2WI、Flair序列、DWI。

1.2.3 血液及CSF检查 20例患者均使用基于转染细胞的间接免疫荧光法行血清MOG-IgG及AQP4-IgG检测，试剂盒来自德国欧蒙公司。血清MOG-IgG滴度≥1∶10定义为阳性。部分患者同时送检血样检测寡克隆区带(OCB)、抗核抗体、甲状腺相关抗体、血清病毒学全套等。19例患者行腰椎穿刺，送检CSF常规、生化、细胞学、OCB、自身免疫性脑炎相关抗体。抗核抗体和甲状腺相关抗体等多种自身抗体采用免疫印迹法检测，自身免疫性脑炎相关抗体及血清病毒学全套检测使用组织免疫荧光法。

1.2.4 其他辅助检查 11例患者行视觉诱发电位(VEP)检查。

2 结 果

2.1 一般资料 见表1。20例患者中，未成年患者(<18岁)9例;男性9例，女性11例；起病年龄 3～71岁，中位数发病年龄24.5岁。

2.2 临床特点及疾病表型 3例患者发病前有上呼吸道感染症状，1例起病前有肠道感染史，另有3例患者以发热为主诉入院。14例患者存在脑部病灶，表现为发热、头痛头晕、恶心呕吐、行走不稳、肢体无力、睡眠增多、反应迟钝、记忆力下降、精神行为异常、大小便障碍、意识不清、复视、肢体或面部抽搐等。11例患者累及视神经，6例累及单眼，5例累及双眼；临床表现包括视物模糊、视野缺损、眼球转动时疼痛、眼睛流泪，视力损伤进展较快。8例患者出现脊髓炎，主要表现为肢体麻木无力、感觉异常、大小便障碍。参考神经系统自身免疫性疾病当前的诊断标准，可根据临床表现将本研究中MOGAD划分为不同的临床疾病表型。首次发病时的疾病表型包括6例脑炎，4例AQP4-IgG阴性NMOSD，3例脊髓炎，3例视神经炎，3例ADEM，1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)-IgG阳性自身免疫性脑炎。最后1次随访时，1例脑炎及2例ADEM患者出现复发，更加符合MS的临床疾病进程。1例脊髓炎患者出现视神经炎的发作，符合AQP4-IgG阴性NMOSD的诊断。其中5例患者表现为AQP4-IgG阴性NMOSD，1例血液及CSF NMDAR-IgG阳性，另1例血液及CSF出现相同的OCB(Ⅳ型)。5例NMOSD表型患者起病年龄7～26岁，男性3例，女性2例。5例患者全部累及视神经，脑部受累4例，炎症病灶多见于大脑皮质，脑干、丘脑也可累及，5例患者均无恶心呕吐等极后区综合征表现。4例患者有颈和/或胸髓的纵向广泛性横脊髓炎(LETM)。最后随访时，5例患者基本恢复良好。3例MS表型患者，其OCB均阴性。男性2例，女性1例，起病年龄5～15岁。3例患者均有脑及视神经受累，2例累及双眼。2例LETM，1例表现为颈胸腰LETM，另1例表现为颈LETM。1例单相ADEM患者后期随访中其MOG-IgG转阴。1例自身免疫性脑炎患者，其NMDAR-IgG及MOG-IgG始终阳性。另有5例孤立性视神经炎或脊髓炎患者，其疾病表型未发生改变。5例脑炎患者暂不能归于上述任何一种疾病表型。

2.3 MRI影像学特点 7例患者行视神经MRI，3例可见视神经受累病灶，受累视神经增粗、肿胀，增强扫描可见纵向强化。14例患者行脊髓MRI，8例出现炎性病灶，病灶累及2～17个脊髓节段不等；3例表现为单发长节段(≥3个脊髓节段)脊髓病变，1例单发短节段脊髓病变，4例多发长、短节段病灶。8例累及颈髓，5例累及胸髓，1例累及腰髓，轴位上病灶多位于脊髓中央。19例患者行头颅 MRI，14例存在颅内病变，病灶形态多样，多呈斑片状、点片状分布，边界清晰或模糊，呈长T2信号，部分病灶可呈斑点状、条片状强化。可累及丘脑、脑干、桥臂、基底节、侧脑室旁白质、胼胝体、大脑脚、半卵圆中心、大脑皮质等部位。

2.4 血液及CSF结果 20例患者血液MOG-IgG均阳性，AQP4-IgG均阴性。最后1次随访时，14例患者血MOG-IgG仍保持阳性，6例患者出现复发，8例为单相病程；2例患者MOG-IgG转阴，均为单相病程，未出现复发；4例患者MOG-IgG状态未知。19例患者行腰椎穿刺，CSF外观均为无色清亮，葡萄糖及氯化物正常，12例患者白细胞不同程度升高，2例蛋白轻度升高，8例CSF白蛋白减少；1例患者CSF OCB阳性。8例患者血EB病毒及巨细胞病毒IgG均阳性，IgM均阴性。其中1例CSF二代测序检测到革兰氏阴性菌：奥斯陆莫拉菌，革兰氏阳性菌：头葡萄球菌及溶血葡萄球菌，真菌：球形马拉色菌、近平滑念珠菌。血液二代测序监测到奥斯陆莫拉菌、革兰氏阳性菌痤疮丙酸杆菌。6例患者行CSF及血液自身免疫性脑炎相关抗体检查，1例CSF及血液NMDAR-IgG阳性，另1例CSF NMDAR-IgG阳性。14例患者行甲状腺相关抗体检查，1例发现甲状腺球蛋白抗体；14例患者行抗核抗体谱检查，1例出现抗核糖体P蛋白抗体。2例患者乙型肝炎病毒表面抗原阳性，1例乙肝病毒DNA<5.0×102IU/mL，1例乙肝病毒DNA>4.0×107IU/mL;其中1例乙型肝炎病毒e抗原及e抗体阳性，乙型肝炎病毒核心抗体阳性。

2.5 其他辅助检查 11例患者行VEP，其中6例明确异常，表现为受累侧P100潜伏期延长，波幅下降；其中2例VEP明确异常患者没有视神经受累的临床学证据。

2.6 临床扩展致残量表(EDSS)评分 20例患者在症状最严重时均行EDSS评分，分值为1～4.5分，中位EDSS分值为2分。

2.7 治疗及转归 20例患者中，13例于急性期接受大剂量糖皮质激素冲击治疗[15～20 mg/(kg·d)，连用3～5 d]，12例症状明显缓解；1例对糖皮质激素欠敏感，加用人免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)，连用5 d]后症状缓解； 2例患者急性期直接用人免疫球蛋白治疗，效果明显；5例病情较轻者口服糖皮质激素治疗，症状可缓解；院外均口服小剂量泼尼松。中位随访时间11个月(3～60个月)后，6例复发，总共复发11次；9次复发均再次行大剂量糖皮质激素冲击治疗，4次复发使用人免疫球蛋白，其中2例为糖皮质激素欠敏感患者，均恢复较好。5例患者使用了免疫抑制剂， 3例使用吗替麦考酚酯分散片，未复发；另2例使用硫唑嘌呤片，其中1例复发患者再次复发后换用吗替麦考酚酯分散片，未再复发。13例患者几乎完全恢复正常，7例患者遗留不同程度的残疾。

3 讨 论

MOGAD是一种CNS的自身免疫性脱髓鞘疾病，MOG是其靶抗原，其仅存在于CNS，包括大脑、视神经和脊髓。临床上，这些患者表现为反复发作的CNS炎性攻击，类似于NMOSD，但与NMOSD及其他脱髓鞘疾病(如MS)有不同的临床谱。尽管MOGAD的相关致病机制尚不明确，但大家逐渐意识到其是一个独立的疾病实体，应该从其他的疾病表型中分离出来，但目前仍无相关的诊断和治疗标准。

本研究20例MOGAD患者中，未成年与成年患者约为1∶1.2，男女比例约为1∶1.2；发病年龄3～71岁，中位数发病年龄为24.5岁，与Jarius等[3]关于高加索人种的研究相比，男性患者更多，起病年龄更年轻。

有报道[3-4]称，MOGAD常有前驱感染病史。本研究中，12例(60%)患者可能存在感染史；8例(40%)患者血液中发现了EB病毒及巨细胞病毒感染的证据，其中1例同时在其CSF及血液中检测到不典型细菌及真菌；4例(20%)患者存在上呼吸道或肠道的前驱感染史；另有3例(15%)患者以发热为主诉入院。

脑部是MOGAD最常见的累及的部位，视神经和脊髓次之。14例(70%)患者经历过至少1次的脑部炎性脱髓鞘发作，11例(55%)患者经历过视神经炎的发作，8例(40%)患者有脊髓炎发作。之前的研究[5-6]发现，MOGAD更容易累及神经。本研究中，AQP4-IgG阴性NMOSD是MOGAD最常见的临床疾病表型，与AQP4-IgG阳性NMOSD明显不同[7-9]。其发病年龄更年轻，未成年及男性患者比例高。视神经受累率高于脊髓，脑部炎症病灶常累及大脑皮质等部位，极后区综合征少见。NMDAR-IgG及OCB阳性患者更常见，且经过治疗后功能恢复良好。MS也是常见的临床疾病表型，但其临床上表现为严重或复发的视神经炎、脑干综合征和脊髓炎[10]。常有典型的MOGAD特征，如OCB阴性，男性患病率更高，发病年龄小，双侧视神经炎、LETM、ADEM样表现，头颅MRI示不典型的MS征[9,11]，与典型的MS有所不同。自身免疫性脑炎及ADEM等其他临床疾病表型相对少见[12]。一部分患者当前仅单独累及视神经或脊髓，另有5例脑病患者根据当前的诊断标准还不能被归类于上述任何一种临床疾病表型，其包括皮质脑炎、脑干脑炎、病毒性脑膜脑炎等，与其他研究[13]相似。一些MOGAD患者最初的临床表现类似脑膜炎，但CSF及MRI表现均不支持脑膜炎的诊断。因此，检测血清MOG-IgG对于评估不明原因的单侧脑膜炎可能有用。

MOG-IgG阳性脑病患者的临床及MRI表现形式多样，各个脑区均有受累的可能[14-16]。最常见的症状是发热、头痛头晕。值得注意的是，本研究5例(25%)脑病患者表现为癫痫发作，均有与癫痫发作相关的炎性皮质脑病变[17-18]。70%患者存在颅内病变，病灶形态及分布多样，部分病灶可强化。55%患者出现大脑皮质炎症病灶，是最常见的受累部位[12]，丘脑、侧脑室旁、脑干也是常见的受累部位。大部分患者经过抗感染、抗癫痫及糖皮质激素治疗后恢复好。视神经炎患者多表现为视力下降，单双眼受累均可见，急性期视力损害进展迅速且严重，甚至达到“完全失明”、“光感知”或“手动感知”的程度，但早期积极治疗后大多数患者视力恢复可。15%患者有视神经MRI异常，表现为受累视神经增粗、肿胀，增强扫描可见纵向强化[19]。30%患者VEP异常，其中2例VEP明确异常患者没有视神经受累的临床学证据，这可能提示视神经的亚临床受累，VEP异常可早于视神经炎临床症状的出现[3]。脊髓炎患者临床上多表现为肢体的麻木无力或感觉异常，部分患者可伴有大小便障碍；如果在急性期得到适当治疗，较少残留严重的功能障碍[14]。54%患者出现脊髓MRI异常，长节段脊髓病灶多见，病灶可不连续，只有少部分患者表现为单发的短节段脊髓病灶。所有患者均累计颈髓，62.5%的患者累计胸髓，只有1例(12.5%)累计腰髓。其他的研究[14,20]发现MOG-IgG阳性脊髓炎患者伴LETM比例更低,病灶整体位置更低。20例患者的最低点EDSS评分均<5分，整体残疾程度较轻。

有研究[3]发现，高达13%的MOG抗体阳性患者可能出现OCB，但本研究未发现Ⅱ型及Ⅲ型OCB，仅5%患者出现Ⅳ型OCB。Ⅳ型OCB多见于中枢及外周的炎症性疾病，极少见于典型MS[21]。60%患者CSF中白细胞有不同程度升高，10%蛋白轻度升高，40%患者CSF白蛋白减少，这意味着在活动期有强烈的鞘内炎症[5,22]。MOG-IgG与NMDAR-IgG经常重叠出现[12,23]，10%患者CSF出现抗NMDAR-IgG，其中1例符合AQP4-IgG阴性NMOSD的诊断标准。MOGAD患者很少出现抗核抗体及甲状腺相关抗体，没有患者合并其他的自身免疫相关性疾病。MOGAD可能与其他自身免疫性疾病有较少的重叠发病机制[24]。乙肝病毒感染与自身免疫性疾病密切相关[25]，10%患者合并乙肝，目前还没有关于乙肝与MOGAD关系的研究，未来需要更多的数据来探讨二者之间的联系。

最后1次随访3个月内的MOG-IgG血清学状态可以从16例患者获得，大部分患者血清MOG-IgG长期阳性，小部分MOG-IgG短时间阳性。复发患者MOG-IgG均保持阳性，MOG-IgG转阴容易发生于孤立性视神经炎和单相ADEM患者[11,26]。其中1例MOG-IgG转阴的单相ADEM患者在其血及CSF中发现病毒及不典型细菌、真菌，可能为感染后短期MOG-IgG阳性患者[27]。2例MOG-IgG和NMDAR-IgG双阳性患者缓解期抗体仍为阳性[28]。

无论是首次发病还是复发患者，大部分急性发作对大剂量糖皮质激素冲击及免疫球蛋白治疗敏感，部分轻症患者经过口服糖皮质激素治疗亦有效。65%的患者几乎完全恢复正常，35%的患者遗留不同程度的残疾，尤其是伴有视神经炎的患者常遗留一定程度的视力下降或视野缺损，脊髓炎及脑病患者常恢复较好[12,29]。25%的患者加用免疫抑制剂后可控制病情无复发[3,22]，由于样本量较小及随访时间较短的限制，免疫抑制剂的效果还待更多的数据及更长的随访时间来验证。MOGAD可呈现单相或复发性疾病进程，30%的患者复发，大多发生在首次发病后的6个月内。与以前的研究[3]相比，复发率相对较低，可能与随访时间较短有关。

综上所述,MOGAD表现形式多样,整体发病年龄较年轻，但各个年龄段均可见，女性患者稍多于男性。AQP4-IgG阴性NMOSD是最常见的临床疾病表型, MS次之，也可表现为脊髓炎、孤立性视神经炎、ADEM、自身免疫性脑炎等疾病表型，还有一部分脑病患者暂不能归于上述表型。MOGAD容易累及大脑皮质、双侧丘脑及脑干等部位，表现为不同程度的神经功能缺损症状；视神经和脊髓也常受累,长短节段脊髓病灶均可见到,可不连续,但以长节段受累为主。急性期经过大剂量糖皮质激素冲击或免疫球蛋白治疗后,大多数患者恢复良好、快速；部分患者仍有复发；加用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯分散片后可控制病情无复发。本研究表明，MOGAD介导了一个不同于NMOSD和MS的疾病实体。