肝癌微创介入治疗中医药应用进展及探索*

孔令玉 孙江勇 刘 靖 于海鹏

1 天津市滨海新区中医医院肿瘤科 300451； 2 天津医科大学肿瘤医院介入科 国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是一种侵袭性强的恶性肿瘤。2018年全球癌症统计报告对185个国家的36个癌症进行分析，结果显示肝癌的发生率排在第六位，死亡率排在第四位[1-2]。手术方案仍被认为是早诊孤立性HCC患者的最佳治疗选择。但是，并非所有患者都适合进行手术清扫术，因为大多数患者被诊断时已是中晚期，并且由于肝炎、肝硬化和酒精相关肝病因素而肝功能不佳[3-5]。肝动脉化疗栓塞(TACE)、肿瘤消融性治疗以及放射性粒子植入等微创介入手段已成为外科手术后HCC患者和非手术保守治疗患者比较公认的治疗方案[6-7]。虽然微创介入提供了更多治疗手段，且可适当延长患者生存期，然而无论是单纯的TACE，还是TACE联合微波消融(MWA)、粒子植入治疗等都可能出现疼痛、腹胀、食欲欠佳、发热及免疫状态低下等一系列“介入综合征”反应，因此，对患者的生存质量，乃至总体生存时间(OS)在某种程度上有一定影响[7]。肝癌古称“肝积”，中医药在治疗“癥瘕结聚”类疾病有悠久历史，现代药理研究表明中药能恢复平衡降低化疗药物毒性，有研究表明在肝癌微创治疗前后中医药的应用发挥了抗炎、抗氧化、抑制肿瘤增殖等作用[8]，本文正是对中医药应用研究的进展进行论述，并提出探索和展望。

1 肝癌微创介入治疗的中医药应用现状

1.1 肝癌肝动脉化疗栓塞的中医药研究 Zheng-Yin Yuan等回顾性研究显示，从湖州师范学院附属第一医院2007年3月—2013年3月103例接受经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗的不可切除的HCC患者，其中53例患者应用健脾利肝汤(JLD组)并同时接受TACE治疗，而50例患者单独应用TACE治疗(对照组)；两组均没有发生与手术相关的死亡或肝性脑病；JLD组中出现便秘、腹胀和食欲不振的患者更少，JLD组的肝脏毒性和胃肠道反应较轻，例如恶心和呕吐；JLD组的干预改善率明显好于对照组；JLD组的3年总体生存率比对照组显著升高；并且两组中治疗成功的患者3年内疾病复发率未表现统计差异性[9]。Dai Y等荟萃分析显示，艾迪注射液与TACE联用可以在一定程度上增强临床疗效，以提高HCC患者的生活质量，提高整体生存率。此外，艾迪注射液联合TACE可以减少HCC患者的“栓塞综合征”等不良事件，包括白细胞减少症、胃肠道反应和肝损害[10]。Xie DY等研究推荐肝癌的TACE和中药联合治疗方案，而且槐耳颗粒可能是通过阻止肝癌肝内转移和两种类型的复发而有效的辅助治疗[11]。

1.2 肝癌放射性粒子植入联合中医药应用 王如华[12]研究发现黄连素对肿瘤单独使用的效果，从病理组织学分析黄连素对肿瘤体积的生长抑制作用并不明显，但配合使用125I粒子植入，其肿瘤增殖的抑制能力得到提升，两者合用对肿瘤抑制作用为77.62%，同单独采用125I粒子相比较差异具有统计意义。宋琳等[13]应用放射性125I粒子植入联合中药肝复方治疗原发性肝癌，以微创为手段，抗癌而不伤正气，能够直接杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞扩散，配合中药能减轻介入后综合征，对术后肝肾功能、骨髓造血功能起到一定的保护作用，并能减轻毒性和减轻晚期肝癌患者的恶病质现象，改善病患生存状态，减轻介入反应。王恳、蒋璇等[14-15]用复方苦参联合组织间永久性放射性125I粒子植入治疗原发性肝癌的疗效优于单纯组织间永久性放射性125I粒子植入治疗，治疗组肿瘤控制情况、疼痛缓解率、生活质量改善及免疫能力提升水平均优于对照组，甲胎蛋白(AFP)指标较对照组要明显降低(P<0.01)，复方苦参注射液对放射性125I粒子植入后的不良反应能够很好地抑制，总生存期延长。

1.3 肝癌消融治疗联合中医药的应用 肝癌消融治疗根据物理学机理主要分为热性消融和冷冻消融治疗。在热性消融方面，有实验研究显示[16]晚期肝癌患者在射频消融基础上合用疏肝理气汤能够明显提高治疗成功率，且肝功能衰竭发生率明显减低，而且预后疗效也有提升，同对照组相比较，研究组的治疗有效率、1年生存率、2年生存率、3年生存率均升高(P<0．05)，肝功能衰竭发生率降低(P<0．05)，而两组在发热、胸腔积液、肝脓肿、腹部感染、术后腹痛、腹腔内出血以及消化道出血的出现概率未显示统计学差异性(P>0.05)，未发现中药毒副反应。另有研究显示[17]采用移植法成功建立兔肝移植瘤经皮穿刺射频消融损伤动物模型，并对射频消融(RFA)治疗后大鼠肝脏组织进行病理学检测。研究显示阴虚发热状态环磷酸腺苷(cAMP)表达和cAM/GMP比值升高，环磷酸鸟苷(cGMP)数值下降，实验表明肝癌RFA治疗术后的中医核心病机是“热毒伤阴、阴虚内热”，此外证实了养阴抗毒胶囊通过升高cAMP和降低cGMP激活HPA，致使RFA术后的CORT控制在一定范围而启动人体内第二信使从而提高射频消融的临床效果。在肝癌的冷冻消融方面，氩氦刀治疗的42例患者研究结果显示[18]，中药联合治疗1周及2周后，入组患者免疫状态提升，具体表现为血液T淋巴细胞系及NK细胞的表达水平均得到了提升，4～6周后CT(平扫+增强)影像复检显示肝脏癌肿明显坏死，肿瘤病灶明显缩小。同时，研究显示氩氦刀冷冻消融能提升身体免疫能力，更重要的是患者消融术后的介入反应较轻，机体状态恢复的周期较短。这可能与诸多因素：一是经过氩氦刀冷冻消融治疗，冷冻区域癌细胞坏死，肿瘤负荷减轻，导致肿瘤免疫抑制的相关因子减少，重新激活了肿瘤自然免疫杀伤的机制。二是氩氦刀冷冻消融治疗方式对机体的伤害较小，免疫机能状态恢复较快。当然，即便肝癌氩氦刀冷冻消融术后介入反应相对较轻，但大多数患者在术后约1周一定程度上会出现腹部不适、消化系统功能失调症状，而中医药在冷冻消融治疗中的主要作用就是局部基础上的整体治疗，对肿瘤术后复发转移能起到一定的抑制作用，阻断疾病恶化进程[19]。

2 肝癌微创治疗的经典研究和探索

2.1 “肝胃相关”理论与肝癌介入治疗 肝者将军，喜调达通畅，而恶抑郁气结。脾胃为消化食物和营养之味发出之器官。肝五行属木，脾脏五行属土，脾升胃降，共奏腐熟消化之功，五行相克中“木克土”，即肝脏横逆犯脾(胃)。肝主疏泄，一般指情绪的舒畅，其二是指促进脾胃的纳运以及饮食物的消化、水谷精微的输布排泄，“肝胃相关”也称“肝脾相关”，因脾胃表里络属，功能相合，因此统称肝胃相关，其主要病机，就是肝脏生理功能和脾胃生理功能的密切相关性，以及病理发病机制的相互平衡和制约关系，就是肝脏生理特性失常导致脾胃功能受影响，壅滞气机，运化传导失司，总的来说“肝胃相关”就是肝胃、肝脾及脾胃理论体系的生克制化关系。肝癌的核心病机就是气结血瘀，形成癥瘕积聚，必会引起肝脏气机的不畅，从而影响脾胃的运化和输布作用，因此大多数的肝癌患者会出现消化系统症状。肝癌经动脉灌注化疗(TACE)治疗，是通过肝动脉将微球(或载药微球)输送到病灶的供血动脉，从而阻断肿瘤组织供血，达到肿瘤病灶坏死的治疗效果。同时，化疗药物经过肝动脉灌注至肝癌血管，对血管有很强的刺激。前述这些TACE等介入治疗后，必然会造成肝脏和肝经络瘀滞更加严重，“不通则痛”，肝主疏泄功能受阻，进而脾胃升降功能异常，出现恶心、呕吐以及发烧等，甚至上腹部痉挛性腹痛表现。这与“肝胃相关”理论是密切契合的。此外，肝经瘀滞症状加重，也会导致情绪的失常、食欲减退等，然而，从肝癌TACE治疗的机理来说，介入后短期内(大约1周)不建议应用活血化瘀作用强的中药，因为这样与介入方案存在冲突，当然后期的治疗中活血化瘀药的应用还有待更多临床观察。

2.2 “肝肾同源”与肝癌介入治疗 肝藏血，主宰情志疏泄；肾主藏精，为先天根本。“肝肾同源”与“精血同源”同等，肝为木，肾为水，水能生木和水能行木；治疗肝病同时一定要肝肾同治，《黄帝内经》中云：“肾生骨髓，髓生肝。”人出生时，肝肾生理功能的运行都起源于生殖之精气，到逐渐成年，肝肾共同受肾脏精气的充养。肾为肝之母，肝脏之为病，必然损及母脏，因此对于肝癌患者，不能光治疗本脏病证，肝癌后必然耗伤肝血，若肝气血不足或瘀滞不通必然子盗母气，进而出现木虚水亏证，最后出现肝肾不足，久而久之甚则肝肾两衰；反之滋肾水可以养肝木，继而肝脏疏通畅达，从而促进肾精、肾气的封藏。另一角度来说，“精血同源”病理解析，精血相互为根、相互影响，中医临床经常见到由于“水不涵木”，进而“木失水养”而导致的肝脏化火、肝风内动，表现出阴虚阳亢、半实半虚的证候[20]。肝癌介入治疗中医药的加入和参与，也要把“肝肾相关”理论的重要思维融入治疗过程的始终，治肝之病，要顾及人体元气，也就是肾精肾气的盛衰变化，泄肝火，疏肝气的同时，要注重滋肾水，补肾气、养肾精。因为包括肝脏介入治疗的任何治疗措施，首先是通过人体的免疫和内分泌代谢系统而发挥作用，五脏充养，要先天之本和后天之本共同兼顾。

2.3 肝癌微创介入治疗的中医外治法探索 截至目前，研究表明在肝癌微创介入治疗中，中医药外用疗法的报道还是比较少的。何子强等[21]报道应用清热解毒，活血化瘀镇痛法的膏贴治疗晚期原发性肝癌疼痛26例，治疗总有效率为92.31%；临床西药对照组26例，治疗总有效率为84.62%，观察表明外用镇痛膏起效时间快，镇痛时间长，最大优势是没有成瘾性和依赖，甚至部分患者治疗后肿瘤有缩小。Liang Y等[22]观察报道中医定向药透疗法联合穴位贴敷治疗肝动脉化疗栓塞术后肝癌患者，研究组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶以及谷氨酰转肽酶的表达明显低于对照组，研究组患者生理功能、焦虑评分、疼痛评分以及生活质量评分明显高于对照组，说明药透联合穴位贴敷对于肝癌栓塞后的不良反应效果显著。祖国传统医学在治疗癥瘕积聚(肿瘤)类疾病使用中医外治法早有记载，并且有较好的临床实效，因此对肝癌微创及介入治疗的中医药外治疗法也是可行，且安全有效，但是目前缺乏更多更深入的研究和报道，特别是对机制方面的深入研究。

3 展望

肝癌的治疗目前最有效的仍然是手术和肝脏移植，但是有外科切除机会的肝癌患者占20%～30%，而肝脏移植的费用十分高昂，术后还要长期服用抗排异反应药物，能选择的患者更是少数[23]。TACE、放射性粒子植入、氩氦刀冷冻消融、热消融以及超声聚焦刀等都是用于非手术肝癌患者的微创保守治疗措施。其中TACE治疗是肝癌公认的最常用非手术方法之一，但由于TACE治疗后的不良反应，通常会导致栓塞后综合征。而消融治疗，虽然冷冻消融治疗比热消融治疗的术后反应少，但是也有患者会出现介入后综合征。而稍微新颖一些的超声聚焦刀，术后组织粘连以及胃肠道功能紊乱等也时有发生。疼痛、发热、胃肠道功能失调、反射性症状以及肠麻痹等介入及栓塞后不良反应在临床上也是常见的。当然，对症处理的措施，镇痛药、止呕药的应用能够暂时缓解情况，但是长期应用易产生成瘾性，而且会引发新的并发症，如镇痛药引起的便秘等[24-25]。近年来，中医药在肿瘤治疗中做出了很多有益的研究，当然在肝癌的非手术疗法上中医药也逐渐发挥了一定作用，尤其对栓塞后及介入后不良反应发挥了积极效果。

中医药理论本身就是一个整体学说，一脏一腑之病与其他脏腑、经络都是密切相关的，特别是按照五行生克制化规律，“牵一发而动全身”。肝脏喜调达，而恶抑郁，主气机、情绪等疏泄，贮藏离经之血。作为人体最大的消化器官，肝脏对消化功能发挥着重要作用，从中医生理病理角度来说与肝脏最密切的脏腑就是脾胃和肾脏，因为肾乃为先天之本，脾胃为后天之本，先天促进后天，后天为先天提供动力和营养之源，而肝脏正是两部分之间重要纽带，起到接续上下的作用，因为“木克土”“金生水”，肝癌病位主要在肝，但治肝之病，必先实脾，治肝之病，必先养肾。

中晚期肝癌，特别是不能手术的肝癌患者，微创介入治疗为主，并结合全身治疗，是目前最优选的治疗方案之一，而中医药已经传承了上千年，理论基础丰厚，在癥瘕积聚类疾病中积累了丰富经验，当然主要作用目前还是处于辅助地位，但是在临床治疗中我们发现了中医药应用所取得的良好趋势，对减轻介入后综合征和不良反应有良好改善和抑制作用，并且有个别病例发现癌肿缩小的状态，当然具体的机制和原因还有待更多研究。本文主要是对肝癌介入治疗的中医药应用研究进展的概述，以及理论和实践探索，希望能为介入医师、临床医师提供更多的临床选择和科研思路。