脂蛋白相关磷脂酶A2在脑血管疾病中的研究进展

曹 静(综述)， 闫 平， 周亚军， 孙中武， 朱小群(审校)

脑血管疾病是导致人类死亡和致残的主要原因。动脉粥样硬化是脑血管疾病的病理基础，它是一种以内皮功能障碍以及动脉壁中脂质和巨噬细胞积聚为特征的慢性炎症性疾病。脂蛋白相关的磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)被认为是血管炎症和易破裂斑块形成的潜在生物标志物，与心脑血管疾病密切相关。笔者拟就Lp-PLA2在脑血管疾病的相关研究进展进行综述。

1 Lp-PLA2的生物特性

Lp-PLA2也称为血小板活化因子乙酰水解酶，是一种不依赖于钙离子的45 kDa单体蛋白，由441个氨基酸组成[1]。Lp-PLA2由多种参与炎症反应的细胞分泌，包括单核巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞[2]。循环中80%的Lp-PLA2与低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)结合，15%～20%的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)结合，其余的Lp-PLA2与极低密度脂蛋白颗粒结合[3-4]。Lp-PLA2通过裂解氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoproteins，oxLDL)的氧化磷脂酰胆碱，产生两种有效的促炎和致动脉粥样硬化的介质，即氧化游离脂肪酸(oxidized free fatty acid，oxFFA)和溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine，lysoPC)，激活血管壁氧化还原敏感的炎症通路[5]。除此之外，Lp-PLA2还可以与HDL相结合，具有抗动脉粥样硬化的作用[6]。

2 Lp-PLA2的浓度与酶活性

检测血浆或血清中Lp-PLA2的方法有两种，一种是检测其浓度，另一种是检测其活性。Lp-PLA2活性和浓度水平升高均与心脑血管疾病密切有关，且Lp-PLA2活性与其浓度水平具有相关性[7-8]。此外，关于Lp-PLA2的浓度和活性在心脑血管疾病中的相关研究也有不同的结果，如一项评价瑞舒伐他汀的干预试验的结果表明，Lp-PLA2活性而非浓度与心血管风险有一定的相关性[9]；一项研究Lp-PLA2作为卒中独立危险因素的荟萃分析结果表明，Lp-PLA2浓度和活性水平升高均与卒中风险增加相关。而在检测循环中Lp-PLA2的总水平方面，Lp-PLA2活性比浓度更准确[10]。因此，虽然多项研究证实Lp-PLA2的浓度和活性的升高与心脑血管疾病的风险呈正相关，但Lp-PLA2活性和浓度检测的结果不可互换。由于Lp-PLA2活性和浓度在脑血管疾病中作用的差异性，需要进一步的研究揭示这两种Lp-PLA2水平的测量机制和对脑血管疾病的应用价值。

3 Lp-PLA2与脑血管疾病

3.1 Lp-PLA2与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病，可导致血管损伤、重塑、血栓形成和斑块破裂，从而导致脑血管疾病发生。关于Lp-PLA2在动脉粥样硬化中的作用存在争议，LDL相关的Lp-PLA2与促动脉粥样硬化相关，而HDL相关的Lp-PLA2具有抗动脉粥样硬化作用[11]。在生理状态下，Lp-PLA2水解氧化磷脂，降低其促进单核细胞趋化和黏附的能力，具有动脉粥样硬化保护和抗炎作用[12]。然而，在正常LDL水平下，与HDL相关的Lp-PLA2水平很低，仅占循环Lp-PLA2水平总水平的4.9%[13]。Lp-PLA2能快速裂解脂质氧化过程中产生的氧化磷脂酰胆碱分子，产生的lysoPC和oxFFA弥漫整个血管病变的过程，对作用于动脉粥样硬化形成的各种细胞类型产生影响。例如，lysoPC上调单核细胞趋化蛋白1和黏附分子的表达，对血管内皮细胞和平滑肌细胞产生作用，增强血源性炎症细胞向病灶的募集[14-15]。在动脉粥样硬化的过程中，lysoPC增强单核细胞的趋化性作用是通过与巨噬细胞和T淋巴细胞上的特定G2A受体结合完成的[16]。lysoPC可促进炎症细胞表达细胞因子、趋化因子和生长因子等而具有细胞毒性作用。lysoPC导致动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定的病理过程包括氧化应激和免疫反应。oxFFA通过直接和间接增加氧化应激加速斑块脂质坏死核心的形成和进展，而脂质坏死核心是缺血性脑卒中的病理生理学基础。综上所述，Lp-PLA2广泛参与动脉粥样硬化的病理过程，包括斑块的形成、发展和破裂。

3.2 Lp-PLA2与脑血管疾病 炎症过程与动脉粥样硬化和斑块破裂有关，而动脉粥样硬化和斑块破裂又导致缺血性脑血管疾病发生。Lp-PLA2被认为是血管炎症和易破裂斑块形成的潜在生物标志物[17]。多项不同的研究证实，Lp-PLA2与脑血管狭窄、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)及缺血性脑卒中密切相关。Katan等[18]的研究表明，对于缺血性脑卒中患者，Lp-PLA2水平与大血管狭窄更密切。多项研究提示，Lp-PLA2可作为预测脑血管狭窄的潜在生物标志物[19-20]。大量证据支持Lp-PLA2是脑梗死和TIA的独立危险预测因子[10,21]，血清Lp-PLA2与脑梗死患者的入院严重程度和早期神经功能恶化独立相关，意味着Lp-PLA2在预防严重卒中方面具有潜在的预测价值[22-23]。此外，Lp-PLA2水平还是急性脑梗死及TIA复发的预测因素[23-24]。笔者团队最近的一项研究综合评价了Lp-PLA2在急性缺血性脑卒中伴脑动脉狭窄中的临床价值，表明Lp-PLA2可能是预测和诊断急性缺血性脑卒中的生物标志物，血清Lp-PLA2水平升高与不稳定性斑块和严重神经功能损伤相关，且Lp-PLA2对中-重度脑动脉狭窄或闭塞具有较高的诊断价值[25]。相反，也有极少的研究结果并不支持早期检测血清Lp-PLA2浓度或活性水平预测急性缺血性脑卒中的发生[26]。综上所述，目前的研究更倾向于认为血清或血浆中Lp-PLA2是缺血性脑血管事件的独立危险因素，且Lp-PLA2水平升高与缺血性脑血管疾病的发生、严重程度和复发有关。

越来越多的数据表明，神经炎症在出血性脑损伤的病理生理机制中也起着至关重要的作用[27-28]。Lp-PLA2除了是缺血性脑卒中的危险因素以外，与出血性脑卒中也密切相关。Bian等[29]的研究指出，血清Lp-PLA2水平升高与脑出血的严重程度和临床结局密切相关，证实血清Lp-PLA2是脑出血预后的潜在生物标志物。动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的血清Lp-PLA2浓度水平升高可以独立预测迟发性脑缺血、血管痉挛和不良预后[30-31]。此外，在一项小样本量研究中，Lp-PLA2活性升高与急性颅内脑出血患者的出血量呈正相关[32]。根据上述研究结果，可以推测血清或血浆Lp-PLA2水平与出血性脑血管疾病密切相关。Lp-PLA2水平升高与颅内出血患者脑损伤的严重程度和临床结局有关，其机制可能与出血后的炎症反应及血肿周围脑组织的继发性改变相关。

3.3 Lp-PLA2联合其他指标在脑血管疾病中的作用 理想的生物标志物应该是该生物标志物的水平在疾病的早期阶段升高，能从缺血组织迅速扩散到血液循环中，具有几个小时的半衰期，并对缺血性神经组织具有特异性。目前已评估了许多生物标志物，如脑利钠肽、皮质醇、D-二聚体、白细胞介素18、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白和Lp-PLA2等，但尚无全球公认的针对脑血管疾病的生物标志物。单个生物标志物对脑血管疾病诊断的特异性和敏感性较低。而Lp-PLA2与其他炎症指标联合应用于脑血管病诊断，可以提高诊断价值。Tao等[33]的研究表明，Lp-PLA2联合血清淀粉样蛋白A、血浆纤维蛋白原对急性脑梗死的快速诊断和预测具有较高的临床价值，且三者联合检测比单一指标检测对急性脑梗死更有价值。Huang等[34]的研究表明，颈动脉彩色多普勒超声结合血浆Lp-PLA2和胱抑素C水平对动脉硬化性脑梗死的诊断和治疗具有重要的临床价值。因此，将血清或血浆Lp-PLA2与其他生物标志物联合应用于脑血管疾病优于任何单一生物标志物，可提高对脑血管疾病诊断的特异性和敏感性。

4 Lp-PLA2基因多态性与脑血管疾病

Lp-PLA2基因(PLA2G7)由位于染色体6p21.2-12的12个外显子组成[35]。Lp-PLA2基因的变异与不同的疾病有关，目前研究较多的主要包括A379V、V279F和G994T的基因多态性。Hiramoto等[36]的研究表明，Lp-PLA2V279F基因多态性是卒中的遗传危险因素。Ni等[37]分别对348例诊断为缺血性卒中患者和260例对照受试者的G994T基因多态性进行了基因分型，结果表明，两组之间的基因型分布存在显著差异。此外，缺血性卒中患者和携带T等位基因的对照组均表现出较低的Lp-PLA2活性和较高的oxLDL水平。Lp-PLA2G994T基因多态性可能是中国人群缺血性卒中的独立危险因素，可同时影响Lp-PLA2活性和LDL氧化。A379V基因多态性位于PLA2G7基因的第11外显子，可影响Lp-PLA2水平和炎症反应。一项针对中国患者的研究表明，携带A379V等位基因可增加发生缺血性脑卒中的风险[38]。A379V基因多态性可能与血清Lp-PLA2水平和颈动脉斑块形成有关[39]。综上，Lp-PLA2基因多态性可能是缺血性卒中的独立危险因素，和颈动脉粥样硬化有关，对Lp-PLA2基因多态性的深入研究将有助于理解缺血性脑卒中的具体发病机制。

5 Lp-PLA2作为治疗靶点的研究

大量流行病学研究表明，Lp-PLA2与心脑血管风险增加之间存在关联。因此，针对Lp-PLA2的药理学研究越来越受到人们的关注。由于大多数血清Lp-PLA2与低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)有关，旨在降低LDL-C水平的治疗策略有望降低Lp-PLA2的活性。一些降胆固醇的药物[40-41]，如他汀类、贝特类、依泽替米贝和omega3脂肪酸类，可降低血清Lp-PLA2活性水平。Darapladib是新型的选择性Lp-PLA2抑制剂，可降低溶菌肽含量和巨噬细胞和T淋巴细胞功能相关基因的表达，从而减少斑块和坏死核心区的形成[42]。然而，在两个大型试验(STABILITY试验和Solid-TIMI 52研究)中，与安慰剂比较，Darapladib未能减少冠状动脉事件的发生率[43]。因此，降脂治疗虽然能降低Lp-PLA2活性，但是否会降低心脑血管事件发生率和死亡率目前尚无定论。Lp-PLA2是否可以作为脑血管疾病的治疗靶点尚需进一步研究。

6 小 结

Lp-PLA2是一种新的血管特异性炎症因子，广泛参与动脉粥样硬化的发生和发展，包括斑块的形成、发展和破裂。血清或血浆中Lp-PLA2的浓度和(或)活性水平与脑血管疾病密切相关。由于Lp-PLA2水平的两种测量方法在脑血管疾病中的不同结果，需要进一步的研究来揭示Lp-PLA2活性及浓度水平的测量机制和临床价值。Lp-PLA2基因多态性可能是缺血性卒中的危险因素，对Lp-PLA2基因多态性的深入研究将有助于理解缺血性脑卒中的具体发病机制。根据Lp-PLA2对动脉粥样硬化及炎症的作用机制，Lp-PLA2可能是治疗脑血管疾病的一个有前途的靶点。目前应用于临床的常见降脂药物和选择性Lp-PLA2抑制剂Darapladib，被证实能降低Lp-PLA2活性水平，但缺乏能降低脑血管事件的发生率和死亡率的有效证据。因此，未来需要更多的大型试验确定Lp-PLA2是否可以作为脑血管疾病的治疗靶点。