正电子示踪剂在动脉粥样硬化易损斑块评价中的应用研究

郭建华 沈婕

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是引起心血管事件的主要因素，而斑块破裂导致的心肌梗死及脑卒中是心血管疾病致死的重要原因之一，也是周围血管疾病的潜在病因，其主要特点是慢性、隐匿、进行性和多灶性[1-2]。因此，早期有效地检测易损斑块至关重要。近年来，AS的无创评估已经从评价动脉狭窄发展到对斑块形态和生物活性的表征。正电子发射体层成像（PET）作为一种无创的方法可监测与AS相关的生物过程。AS斑块上的特定分子靶点可以与放射性配体相结合，故通过PET成像可以量化易损斑块内的炎症、缺氧、新生血管生成及微钙化等病变过程。本文综述了PET作为AS进展的功能标志方法及其在临床研究中的应用，以增加对AS组织病理学特征的了解及其病理生理学的认识。本文重点介绍用于AS成像研究的多种正电子示踪剂，并讨论不同新型示踪剂的PET成像进行AS斑块评估方面的发展方向以及潜在的临床应用前景。

1 AS的炎症显像及其示踪剂

1.1 斑块与炎症反应在AS发生与进展中的作用 AS是一个生物活性的过程，血管危险因素导致血管内皮功能障碍、细胞黏附分子的表达、循环炎症细胞与血管壁结合，其中高脂血症状态下的低密度脂蛋白会通过动脉内皮扩散，发生氧化，促进炎症进程[3]。AS的发展也与血流动力学因素密切相关[4]。单核细胞转运到血管内膜，分化为促炎巨噬细胞，随后吞噬、氧化脂蛋白，形成“泡沫细胞”。斑块破裂可能是由于斑块内出血和坏死导致纤维帽的变薄、侵蚀和破坏。随后，在动脉腔内形成斑块与血液的接触，促进血栓形成，从而增加栓塞的风险[5]。

根据表型不同，易损斑块可分为易破裂斑块和易侵蚀斑块2种类型[6]。易破裂斑块通常富含巨噬细胞的炎症成分，炎症在AS的发生和发展中起着关键作用。易侵蚀斑块是另一种病理实体，已在约三分之一诊断为急性冠状动脉综合征的病人中发现[7]。该类型斑块与非ST段升高的心肌梗死联系更加紧密，常见于女性病人[8]。有研究[9]表明，高风险斑块特征叠加冠状动脉钙化增加了心血管事件发生的风险。

1.2 正电子放射性示踪剂在AS炎症显像中的应用

1.2.1 氟18-氟代脱氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）18F-FDG是最常用的正电子放射性示踪剂，也是目前研究最广泛的检测斑块炎症的示踪剂[10]。18F-FDG通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，然后通过己糖激酶磷酸化为FDG-6-磷酸。由于FDG-6-磷酸不能进一步参与糖酵解，因而滞留在组织内，其代谢速率与组织的糖酵解速率成正比。因此，通过18F-FDG PET成像可反映组织中葡萄糖的实时代谢活性。由于吞噬细胞（巨噬细胞和中性粒细胞）具有较高的糖酵解速率，因此FDG代谢会异常增高。

动脉标本的体外组织学研究也表明，18F-FDG摄取和巨噬细胞密度呈强正相关[11]。18F-FDG的摄取还与局部缺氧有关，巨噬细胞通过缺氧诱导因子1α基因的表达促进糖酵解，并导致AS斑块内葡萄糖转运蛋白的上调[12]。18F-FDG PET/CT成像可在早期监测AS的炎症反应，对AS有一定的预测价值，但也存在一定的局限性：①目前PET成像的空间分辨力尚不能分辨毫米范围内的炎症组织；②在邻近心肌（特别在缺血和/或非禁食条件下）也存在明显的18F-FDG摄取，这就使区分血管炎症和心肌生理性摄取更为困难[13]；③冠状动脉成像时发生的显著的心脏和呼吸运动可能使PET影像产生伪影，影响诊断。因此，18F-FDG最常用于评估颈动脉、主动脉及其较大分支的AS。

1.2.2 氟18-氟山梨醇（18F-fluorodeoxymannose，18F-FDM）18F-FDM也是一种炎性示踪剂，M2巨噬细胞在新生血管及冠状动脉高危斑块中含量较高，且M2巨噬细胞上的FDM受体过表达，因此PET成像可发现炎症斑块中18F-FDM高摄取[14]。

1.2.3 氟18化铝标记的共轭叶酸 氟18化铝标记的1,4,7-三氮基环壬烷-1,4,7-三乙酸共轭叶酸（18F-FO L）是一种与叶酸受体β（FR－β）结合的放射性配体。由于FR-β在巨噬细胞上选择性表达，因而其可作为AS炎症研究中分子探针的潜在靶点。Silvola等[15]在小鼠、兔和人类的组织样本中发现，18F-FOL在AS斑块巨噬细胞中呈高摄取，并且在患有心血管病且行颈动脉内膜切除术的病人中，其在炎症斑块区域摄取增高；通过对AS斑块模型的小鼠和兔行PET/CT检查，结果发现巨噬细胞密度高的区域18F-FOL的摄取程度较高。

2 AS的微钙化显像及其示踪剂

冠状动脉钙化是评价心血管风险的一个有效指标，也是AS的一个显著特征。虽然钙化沉积被认为是稳定不易破裂的，但微钙化却是引发斑块破裂的高风险因素[16]。微钙化的存在是早期AS病变和高危易损斑块的组织学特征，但CT和MRI上检测不到。

18F-NaF是一种常规用于检测肿瘤病人骨转移的PET放射性示踪剂，最初由美国食品和药物管理局于1972年批准[17]。不同于18F-FDG的分子结合特性，它是通过将氟离子与羟基离子交换而发挥作用。尽管用于血管成像时间较晚，但18F-NaF在评估AS风险方面已显示出较好的前景。2010年，Derlin等[18]首次论证了18F-NaF PET/CT用于AS斑块中钙沉积成像的可行性，对75例接受全身18F-NaF PET/CT检查的病人影像数据进行评估，其中76%的病人有254个动脉出现18F-NaF摄取，88%的钙化病灶可见放射性示踪剂的浓聚。在另一项对比研究[19]中，通过18F-FDG PET测定巨噬细胞活性及18F-NaF PET测定AS斑块中持续的钙沉积，发现动脉中18F-NaF的摄取略低于18F-FDG的摄取，77%的病变部位伴有明显的18F-NaF摄取，而动脉钙化病灶只有14%的18F-FDG摄取，2种示踪剂的同时摄取很少，表明2种示踪剂可反映AS病变的不同病理生理过程。关于动脉摄取18F-NaF的生物学基础，多项研究证实18F-NaF的累积与血管钙化有关。Irkle等[20]通过使用电子显微镜、放射自显像、组织学和PET/CT技术分析了4例颈动脉内膜切除术病人的18FNaF动脉摄取位点，发现18F-NaF的摄取与组织学上的钙化位点一致，但与组织学上的炎症位点不完全一致，表明18F-NaF可以高选择性地结合在微钙化区域，与炎症无关。

3 AS的乏氧显像及其示踪剂

乏氧是AS斑块的一个特征，通过乏氧诱导因子增强炎症反应并由巨噬细胞在斑块中表达。有临床前研究[21]表明18F-硝基咪唑PET/CT成像可鉴别组织乏氧情况，并发现斑块炎症和乏氧密切相关。该示踪剂目前文献报道较少，应用也并不多。18F标记的普萘洛尔（18F-Propranolol）是另一种用于鉴别AS缺氧的示踪剂，已用于临床研究。18F-Propranolol在心血管病病人的AS区域表现出高摄取，表明AS斑块内缺氧与炎症存在相关性[22]。但是，使用该示踪剂显像时信噪比较低并且合成成本较高，限制了其广泛应用。

4 整合素类示踪剂的AS成像

血管生成是斑块内出血的主要原因。αvβ3整合素在内皮细胞和巨噬细胞中过表达，此过程是由巨噬细胞诱导的[23]。其中，新生血管生成肽靶向示踪剂已在AS得到了广泛的研究。68Ga-新生血管生成肽是针对整合素αvβ3配体的示踪剂，在新生血管内皮和巨噬细胞中高摄取，用以评估AS斑块[24]。18F-氟氯泰德（18F-Fluciclatide）是另一种整合素类示踪剂，已被证明与AS相关。有研究[25]表明缺血性心脏病和高胆固醇血症病人胸主动脉18F-Fluciclatide摄取较高，其摄取与组织纤维化相关。

5 其他新型正电子示踪剂

5.1 淀粉样蛋白-β示踪剂 淀粉样蛋白-β（Aβ）肽参与AS疾病和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，A D）的炎症反应[26]。Aβ肽存在于AS病变的管壁及血小板中[27]。体外研究[28]表明Aβ也与AS有关，主要是由于β淀粉样蛋白会触发巨噬细胞活化，从而诱导斑块不稳定。Bucerius等[29]对40例认知障碍受试者行18F-氟倍他苯（18F-Florbetaben）PET/MRI成像发现，18F-Florbetaben在AS斑块中高摄取，并且随着斑块进展而增加。在一项体外试验中18F-Flutemetamol可与AS斑块中淀粉样蛋白阳性区域相结合，放射自显影显示斑块的摄取值是无损伤血管壁的1.7倍[30]。Troncone等[31]报道，超声心动图显示AD病人存在潜在的舒张功能障碍，主要由于Aβ40和Aβ42在AD病人心脏中过表达。Johansen等[32]通过对306名非痴呆参与者行18F-氟倍他酚（18F-Flobetapir）PET和二维超声心动检查，观察左心室结构和功能与Aβ之间的关系，结果发现舒张末期左室直径每增加1 cm，18F-Flobetapir标准化摄取值几乎增加1倍，表明心脏结构和功能的变化可影响淀粉样蛋白的沉积，也反映出血管Aβ的沉积与血管损伤之间有一定联系。综上，Aβ靶向示踪剂为研究AS的病理生理过程提供了新的思路，也是用于诊断和治疗AS的非常有潜力的一个靶点。

5.2 CXC趋化因子受体4（CXCR4）示踪剂 趋化因子配体12（CXCL12）/CXCR4在AS中起着重要作用，主要体现在CXCR4在不同细胞类型中的各种特异性功能。对于白细胞，氧化低密度脂蛋白可诱导CXCR4的表达，进而增强胞饮作用和CXCR4的介导作用；对于血小板，CXCL12/CXCR4可增强血小板活化和黏附[33]；对于动脉内皮细胞，CXCL12/CXCR4可促进内皮屏障功能，血管内皮CXCR4缺乏会导致AS期间白细胞聚集；对于动脉平滑肌细胞，CXCR4可维持正常的血管反应和收缩反应[34]。可见，CXCL12/CXCR4参与了AS发展和保护的过程。

近年发现的CXCR4定向PET示踪剂，如68Ga标记的小分子多肽（68Ga-Pentixafor）和18F-标记的1，4，7－三氮杂环壬烷-三乙酸（18F-AlF-NOTApentixath er）等已被广泛应用于血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤、创伤后脾肿大、肾移植后泌尿道感染以及心血管疾病的诊断[35-36]。68Ga-Pentixafor对于鉴别心脏炎症结果可靠[37]。Hyafil等[38]通过体内PET成像和体外放射自显像发现，AS斑块中CXCR4放射性示踪剂信号升高。随后进一步测试了CXCR4靶向分子成像在AS病人中的临床适用性，Weiberg等[35]通过对51例AS病人行68Ga-Pentixafor PET/CT成像，发现1 411个CXCR4位点均出现特异性摄取，表明PET成像可以作为评价AS斑块CXCR4表达的高特异性摄取的无创检查方法。目前CXCR4分子成像主要可反映AS的炎症介导过程，但68Ga-Pentixafor不同于18F-FDG，可在非禁食条件下成像且不会被心脏摄取[39]，因此是一种很有发展前景的检测AS斑块的示踪剂。

6 小结与展望

AS斑块显像的几类正电子示踪剂从分子成像水平上印证了人们对AS易损斑块病生理改变的认知，为今后易损斑块的精确诊断及治疗提供了强有力的支持，其中微钙化、Aβ及CXCR4显像剂均表现出较好的应用前景。目前PET已成为表征动脉炎症的主要无创成像工具，将分子、解剖与功能结合起来，能够同时评估易损斑块的成分、分子代谢及功能信息，在易损斑块的识别与定量、疗效评估及预后方面具有较高的准确性、敏感性和特异性。相信随着成像技术的发展和更多的新型示踪剂的发现，PET分子成像对AS易损斑块的诊断、治疗及预后评估将提供更多有价值的信息，为降低心脑血管疾病的死亡风险发挥更大的作用。