慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗进展

沈彩红，郁国强

（柳州市柳铁中心医院 广西 柳州 545007）

治疗慢性乙型肝炎（CHB）关键方案就是抗病毒。普通CHB 的治疗基本趋于规范，而特殊CHB 患者仍是临床治疗的难题。CHB 这类人群中包含的有与HBV 相关的患有肝硬化与肝细胞癌（HCC）的患者；妊娠患者、儿童患者；合并肾功能不全患者等。CHB 的治疗要求就是改善患者的生存质量以及生活水平，延缓发展为肝硬化、肝癌的速度。2017 年，美国、欧洲的肝病研究协会针对肝病问题作出了三个目标：（1）治愈，即清除肝内所有的共价闭合环状DNA（cccDNA）；（2）功能性治愈，清除大部分肝内cccDNA；（3）部分治愈，指在肝内还有cccDNA 的存在。由于在身体感染HBV 后，就会在宿主基因组中慢慢变成稳定的cccDNA，然后可以持续的给复制病毒提供模板，不管是急性的还是慢性的感染人群，基本上这一辈子都能检测出cccDNA，因此，只实施现有的治疗方案是很难达到完全治愈的[1]。经过实施抗病毒治疗发到的临床治愈，是目前理想的治疗终点。本文针对慢性乙型肝炎患者实施的抗病毒治疗方案进行了综述。

1.慢乙肝肝硬化抗病毒治疗

乙肝病毒（HBV）发生的复制活跃就是CHB 发生肝硬化和肝癌的关键因素，长时间的病毒高滴度复制和CHB发展成肝硬化的概率为正相关。乙肝防治指南指出，CHB患者出现肝硬化，无论肝功能及HBV¯DNA 水平如何，均需终生抗病毒治疗。目前用于CHB 肝硬化抗病毒治疗有核苷类药物（NAs）及a 干扰素，NAs 有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、替比夫定（LDT），2017 年欧洲肝病研究协会（EASL）指南建议肝硬化患者长期服用NAs，推荐优先选用ETV或TDF，并且推荐ETV 作为一线单药治疗，ETV 是目前乙肝肝硬化失代偿期患者首选药物。在长时间实施ETV 抗病毒后，患者的炎症活动度、肝组织学、纤维化等都能得到改善，对肝硬化失代偿期使用ETV 治疗，要提防出现乳酸酸中毒[2]。

TDF 是2018 年美国的食品、药监局（FDA）共同审批通过用来治疗成人CHB，2017 年，EASL 指南中将TDF当做是治疗一线的单药。TDF 抑制HBV¯DNA 的复制，可以有效缓解肝纤维化以及肝硬化。MARCELLIN 等[3]了解到，乙肝肝硬化患者经过5 年TDF 的治疗，肝硬化逆转率达74%；抑制发生纤维化的概率在95%；改善肝脏组织学的概率在87%，患者的基线Ishak 评分3 ～6 分，改善情况较为显著。

LDT2006 年获FDA 批准，能改善肝脏的储备功能，有效降低ChildPugh评分，能得到最佳e抗原血清学应答。研究表明，e 抗原阳性的肝硬化患者，在LDT 组中，约38%的患者出现了e 抗原转阴[4]。LAM 是最早的NAs 类药物，但由于耐药性高，目前临床上不常规使用。ADV 因其抗病毒效果差，不作为常规抗病毒药，多用在LAM 耐药后或者是与其他药物同时使用进行抗病毒治疗。

2.儿童慢乙肝抗病毒治疗

HBV 感染后病情进展与HBV 开始感染年龄关系较大，90%的围生期HBV 感染患儿进展至CHB，5 岁以后感染者进展至CHB 的风险大大减低，仅为5%～10%[5]。由于儿童特殊性，在首次发现ALT 升高后不急于抗病毒治疗，建议观察半年后再考虑是否开始抗病毒治疗。对处于免疫耐受期患者，可间隔3 ～6 个月检测ALT 及HBVDNA，若ALT 升高，HBVDNA 持续阳性，则考虑抗病毒治疗。对于接受免疫抑制剂、器官移植治疗者等，无论ALT 处于什么水平，均建议予抗病毒治疗[6]。

IFN 的作用不仅能抗病毒，还能免疫调节。根据研究结果可知，高ALT 水平、低病毒载量、小年龄患者对IFN¯α 有更好的应答能力[7]。当前长时间对儿童实施IFN 治疗的安全性还不得知，需要多次进行临床研究，提供医学证据。而NAs 在限制HBVDNA 复制方面更具有优势，国内外指南均推荐ETV 治疗2 岁及以上患儿，患者对ETV 的耐受性良好。有报道，TDF 治疗CHB 的ALT复常率及病毒学应答率均较高，无患者产生耐药性。但TDF 更易导致肾损伤，因此有肾功能不全的患者不建议使用TDF，应首先考虑采用ETV 治疗。因此推荐将ETV、TDF 作为满足年龄要求的患者的一线用药。NAs 联合或序贯Peg¯IFN 治疗可获得更高的HBeAg 血清学转换率和HBsAg 转阴率，因此联合用药值得推荐[8]。

3.妊娠期慢乙肝抗病毒治疗

我国是乙肝高流行区，而我国传播乙肝的主要途径就是母婴传播，我国乙肝感染者有一半以上是因母婴传播而感染，所以阻断HBV 的母婴传播是预防HBV 传播的关键。HBV 母婴传播途径包括宫内感染、产时感染和产后感染。宫内感染的发生率为2%～15%,主要发生在妊娠28 周以后。根据FDA 的妊娠药物分级中，只有LDT 和TDF 属于妊娠B 级药物。目前中国CMA 抗病毒时间推荐妊娠24 ～28 周开始抗病毒治疗[9],而其他指南推荐在妊娠最后3 个月开始抗病毒药物治疗。

TDF 可以减少患者HBVDNA 载量。因TDF 不易产生耐药，FDA 将TDF 定为妊娠B 类药物，建议首选。近年来，临床研究证实在授孕前，孕中期，孕晚期抗病毒治疗可以服用TDF,就能将垂直传播的HBV 有效阻断，在怀孕前、中期服药对阻断母婴传播的概率比不服用药物的晚期孕妇服药概率要高。[10]。有研究指出服用TDF 的孕妇较多出现CK 值升高，及停药后有出现ALT 升高的现象，但无明显统计学差异。LDT 无致畸性，致癌性，致突变性及无线粒体毒性，近年来，大量研究证明在孕晚期开始使用抗病毒药LDT 治疗，能提高ALB 水平，同时降低孕妇HBVDNA 载量。有文献结果表明孕妇服用LDT 抗病毒治疗以后，患者的身体会有无力与肌痛的表现，与对照组的CK 值比较，有明显的升高，因此，在服用这种药物过程中，要密切观察CK 值，避免引发心肌炎等。

4.慢乙肝合并肾功能不全抗病毒治疗

肝病患者中合并慢性肾脏病的比例高于普通人群。由干扰素引起严重肾功能不全的病例报道逐步引起人们的重视，肾功能不全被列为PegIFNa 治疗的相对禁忌症之一。经长期临床研究，患者应用TDF 或ADV 抗病毒治疗可出现肾毒性。亦有研究发现部分患者服用TDF 后出现轻度的肾功能不全。因此不建议选用TDF 和ADV 对于肾功能不全患者抗病毒治疗。

2015 年亚太肝病学会指出肾功能不全及肾移植患者抗病毒治疗的一线用药为ETV 和LDT。2017 年EASL 指南建议富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在初治和经治患者中都可选用，恩替卡韦为初治首选。2018 年美国肝脏病研究学会的指南指出使用TAF 或ETV 对肾功能不全或有潜在肾脏损害风险的患者进行抗病毒治疗。中国2019 年最新指南推荐使用LDT、ETV 和TAF 对肾功能不全或有潜在肾功能损害风险的患者进行抗病毒治疗。

5.小结

CHB 尤其慢乙肝特殊患者的治疗仍面临着巨大的挑战，使用核苷类及干扰素类这些药物能有效抑制HBV 复制，使多数患者血清HBV DNA 检测阴性。但这两类药物不能直接作用于肝内cccDNA，因此很难实现HBV 感染的彻底治愈。临床上急切需要新型抗病毒药物上市，当前大部分HBV 药物还在研发阶段，要想在临床阶段广泛使用，还需要攻克众多困难，但在各方面的努力下，一定会出现高效、安全的新的抗HBV 药物。然后彻底治愈慢性乙型肝炎。