盐酸阿比多尔片致老年新型冠状病毒肺炎患者大面积丘疹伴严重瘙痒一例

王冬雪，钱先中,*，郑 扬，姥 义，杨 雷

(1.联勤保障部队第九○四医院苏州医疗区临床药学室，江苏苏州 215007；2.武汉泰康同济医院药剂科，武汉 430000；3.联勤保障部队第九○四医院机关院区消化内科，江苏无锡 214008；4.军队支援武汉泰康同济医院医疗队人员，武汉 430000；5.联勤保障部队第九○四医院机关院区特诊科，江苏无锡 214008)

1 临床资料

患者，女，73岁，自述无明显诱因出现咽部不适，偶尔有发热感，但测量体温正常。胸闷气短，活动后加重，遂就诊于当地社区医院。社区医院给予阿莫西林分散片、蒲地蓝口服液等药物治疗后，上述症状不缓解。遂前往武昌人民医院，行肺部CT提示双肺下叶磨玻璃影，咽拭子核酸检测为阴性，考虑为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)(普通型)，送至隔离点隔离。隔离期间口服抗病毒药物治疗(具体药物及剂量不详)，效果不佳。为进一步诊治，将患者由隔离点送至武汉泰康同济医院。门诊以“COVID-19(普通型)”收治入院。入院时病情平稳，精神食欲可，大小便正常。既往史无特殊。体格检查：身高160 cm，体重59 kg，体温37.2 ℃，心率71次/min，呼吸18次/min，血压136/79 mm Hg，患者神志清，精神可，双侧瞳孔等大等圆，直径约2 mm，对光反射灵敏，双肺呼吸音粗。心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音。腹部平软，肠鸣音正常，四肢肌力、肌张力正常，双侧巴氏征(-)。入院后复查CT提示：双肺下叶磨玻璃影，考虑炎性改变，对比之前胸片，右肺下叶病灶范围明显扩大。白细胞计数10.31×109/L，中性粒细胞计数7.08×109/L，淋巴细胞计数4.51×109/L，降钙素原0.31 ng/ml，超敏C-反应蛋白10.05 mg/L。虽然患者新型冠状病毒核酸检测为阴性，但根据患者胸部CT结果和临床症状，以及患者明确的疫区居住史，可诊断为COVID-19(普通型)。

入院后给予盐酸阿比多尔片(石药集团欧意药业有限公司，批号386200202)0.2 g，tid，po;连花清瘟胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，批号A2002030)1.4 g，tid，po;盐酸莫西沙星片(拜耳医药保健有限公司，批号BJ49826)0.4 g，qd，po。同时辅以中药汤剂(清肺排毒汤)、胸腺五肽注射液提高免疫力等对症治疗。患者在入院第4天(d 4)上午出现双上肢大面积皮疹，成丘疹状，突出于皮肤表面，具有界限性，压之褪色，瘙痒感明显，抓之面积扩大。血常规提示嗜酸性粒细胞升高，有明显过敏指征。临床药师对患者所用药物进行分析，首先考虑上述过敏症状是由莫西沙星引起的药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)，建议停用盐酸莫西沙星片，同时予以氯雷他定糖浆10 ml抗过敏对症治疗，医师采纳。次日(d 5)，患者双上肢皮疹无明显好转，且瘙痒症状继续加重。临床药师再次查阅相关文献，并对患者所用药物逐一排查，停用连花清瘟胶囊后，患者皮疹和瘙痒症状仍无好转。考虑该ADRs可能是由盐酸阿比多尔片引起的药疹，故停用盐酸阿比多尔片，同时继续服用氯雷他定糖浆10 ml。停药4 h后患者双上肢红疹明显减少，瘙痒感减轻。6 d后(d 11)患者双上肢红疹完全消失，皮肤无不适感，同时复查血常规，提示嗜酸性粒细胞降至正常范围内。10 d后经医院专家讨论，患者符合出院标准，予以出院。转至在社区隔离点继续隔离14 d。电话随访，隔离期间未再次出现皮肤红疹。

2 讨 论

阿比多尔是非核苷类抗病毒药物，具有广谱抗病毒、增强免疫力等作用[1]，临床主要适用于甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。阿比多尔的作用机制为通过与病毒脂质膜或病毒蛋白中的残基相互作用、阻碍病毒膜形成和稳定、阻止病毒进入细胞、抑制病毒的复制及破坏病毒起始阶段融合等方式起到抗病毒的作用[2]。2019年COVID-19疫情暴发以来，专家学者对阿比多尔抗病毒效果的研究持续不断。2020-02-04，李兰娟团队证实阿比多尔在体外能有效抑制新型冠状病毒。随后国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》推荐阿比多尔用于COVID-19治疗。诊疗方案中推荐的剂量为：成人0.2 g，tid，疗程不超过10 d。但由于目前阿比多尔用于治疗COVID-19的药理作用机制、临床应用评价、药学监护系统等不够完善，其临床应用仍受到一定限制。

盐酸阿比多尔片药品说明书中写到该药的主要ADRs仅为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高，未提到该药会导致患者皮疹和严重瘙痒。该患者在服用阿比多尔的同时服用了盐酸莫西沙星片、连花清瘟胶囊、中药汤剂(清肺排毒汤)、胸腺五肽注射液。结合以上几种药物药品说明书和既往ADRs报告，采取可疑药物立即停药和逐一排查的方式进行分析,以查找引起该患者皮疹和瘙痒的药物。其中莫西沙星导致患者皮疹和瘙痒的ADRs报道最多，经过临床药师建议，首先停用了盐酸莫西沙星片，但停药后患者皮疹和瘙痒症状无好转，且有继续加重趋势。因此，可排除由莫西沙星引起ADRs的可能。后查阅连花清瘟胶囊药品说明书，有提及皮疹、瘙痒等ADRs，但停用后患者皮疹及瘙痒症状仍无好转，也可排除由连花清瘟胶囊引起药疹的可能。该患者出现双上肢大面积红色丘疹是在服用阿比多尔d 4上午服药后半小时出现，与ADRs的发生有时间关系。同时，在停用阿比多尔片后，患者的皮疹症状减轻，且瘙痒感消失,说明该药疹很可能是由阿比多尔引起的。查阅相关文献，国内确有少数病例使用阿比多尔后出现皮疹和瘙痒的ADRs报道，且皮疹、瘙痒症状较轻[3-6]。本例老年患者大面积皮疹、严重瘙痒情况第一次出现，应引起足够重视。该患者出现皮疹时，嗜酸性粒细胞水平明显增高，可作为临床监测阿比多尔用药安全的指标，为临床提供一定的参考依据，但患者发生皮疹和瘙痒的具体机制仍需进一步考证。由于该患者病情好转，未再次使用盐酸阿比多尔片进行抗病毒治疗，对于该药物再次使用是否出现上述ADRs无法评价。根据ADRs的关联性评价原则，盐酸阿比多尔片引起该患者大面积皮疹、瘙痒ADRs的评价为“可能”。

3 小 结

目前，阿比多尔治疗COVID-19 的药理作用机制尚未明确，诊疗方案推荐剂量为成人使用常规用量，安全性和耐受性较好，但用于特殊人群，如老年人、儿童、严重肝肾功能不全者、妊娠和哺乳期妇女的安全性尚不明确。为保障广大患者尤其是COVID-19患者中特殊人群的用药安全，给出以下建议：(1)使用阿比多尔期间，应密切观察患者的体征和症状变化，定期检查血常规，及时发现可能存在的用药安全隐患；(2)阿比多尔主要经肝脏代谢，且血浆蛋白结合率较高[7]，因此肝功能不全患者使用时应注意监测肝功能。如需联合用药，应注意避免与血浆蛋白结合率高的药物合用，以免导致药物浓度异常升高，引起ADRs的发生；(3)医护人员在临床用药过程中如发现严重的ADRs，应尽早停止使用本品，并及时对症处理。