糖尿病视网膜病变诊疗的研究现状:基于OCTA△

白子超 李雁杰 曹荣霞 李鲜 杨柳森 张转转 吕超然

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)最常见、最严重的并发症之一，也是成年人低视力和盲的主要原因之一，它严重影响着全球成千上万人的生活质量。目前我国DM确诊患者超过9000万，隐性患者近1.5亿人。10年病史的DM患者中DR的发病率为50%，超过20年病史的DM患者中DR的发病率几乎为100%[1]。早期治疗对延缓DR进展至关重要，可使绝大多数患者保存有用的视力。近年来，随着我国人民生活水平的不断改善和寿命的提高，DR也呈现出快速增长趋势。如何降低DR致盲率已成为世界各国面临的一个重要的公共卫生问题。

OCTA是一种非侵入性技术，可用于可视化视网膜血管中的血液循环，甚至是微小的毛细血管。OCTA 可对视网膜微血管系统进行安全和快速评估，较传统荧光素眼底血管造影术(FFA)有更好的对比度和更高的分辨率，它可以分层显示不同的毛细血管丛并测量它们的灌注密度及血流密度。OCTA 对DR等血管损伤性疾病的临床应用开辟了新领域，对毛细血管灌注密度等参数的评估可能成为疾病诊断和进展的生物标志物。采用 OCTA 获得的图像可明显显示出DR的典型微血管变化，包括毛细血管无灌注区、微动脉瘤、视网膜内微血管异常和新生血管。OCTA可以快速、无创、可靠地量化这些微血管的改变，有望成为疾病评估的一种新方法。

1 DR概述

近年来，随着DM患者的不断增加，约35%的DM患者被发现伴有不同程度的DR，据调查显示DR是工作年龄人群中最常见的致盲原因[1]。通常将DR分为两个阶段：早期为非增生型DR(NPDR)，主要表现为微动脉瘤的出现，晚期则是增生型DR(PDR)，主要以新生血管的形成和视网膜缺血为特征[2]。临床上早期患者通常无明显症状或仅有轻微症状，此时患者多不重视，但当DR发展到晚期新生血管形成时，则会引起不可挽回的视力损伤甚至失明[3]。因此，DR的早预防、早诊断、早治疗显得尤为重要。

引起DR视力损伤的主要原因为糖尿病性黄斑水肿(DME)。DME是由于血-视网膜屏障(BRB)破裂导致黄斑区视网膜下和视网膜内积液，从而导致黄斑肿胀[4]。DME可发生在DR的任何阶段，可导致患者视觉图像失真和视敏度降低。因此，可视化分析DR患者黄斑区及视网膜血流动力学改变，有助于我们了解DR患者病情发展，为早期干预、疗效评估及预后判断提供理论依据[5]。

2 DR常用的检查方法

2.1 FFA检查FFA是通过荧光素钠显影的方法来监测糖尿病视网膜微血管变化，由于其对于检测微动脉瘤和新生血管具有高灵敏度，因此是临床诊断DR分期和分级的金标准[6]。但由于FFA检查具有侵入性，所以其短期内重复性差。同时由于造影剂可能会产生一些不良反应，如恶心、呕吐、皮肤痒红和肾功能损害等，限制了其对血压、血糖控制不佳，妊娠期及肾功能受损者的应用[7-8]，并且由于FFA仅能产生二维图像，在检查过程中随着造影剂的渗漏，视网膜浅层和深层的毛细血管荧光信号会产生叠加，导致图像分辨率下降，进而难以可视化观察微小血管的异常[9-10]。

2.2 OCTA检查OCTA是一种新型眼科检查方法，通过对视网膜特定位置进行连续扫描,检测血管中血细胞相对于静态组织的运动而形成信号的波动，以此来获取特定扫描部位的视网膜血流循环图像[11]，从而实现以无创、高效、快速和重复性高的方式来评估视网膜和脉络膜微脉管系统的变化[8,12]，因此相比传统的FFA更具敏感性和安全性[13]。OCTA不仅可量化视网膜及脉络膜微脉管系统的静态结构，而且还可精确测量视网膜各层血管结构的形态学特征及血流动力学改变，血管形态学特征参数包括血管迂曲、分形维数、血管直径等，血流动力学参数包括血流密度、灌注密度、血管长度指数等[14]。通过对以上测量参数的比较可定量评估视网膜血管性疾病和退行性疾病[13]。

3 OCTA在DR中的应用

3.1 OCTA定性分析DR患者视网膜血管的变化DR可表现出微血管的损伤，例如微血管瘤、新生血管、无灌注区等特征性改变，而OCTA作为一种新型无创、快速的血管成像技术,可以追踪这些视网膜血管形态结构的变化。Ishibazawa 等[15]通过使用OCTA观察微动脉瘤、无灌注区和新生血管等微血管结构异常，发现微血管瘤在OCTA与FFA上的表现存在差异，在OCTA上观察到的一些微动脉瘤在 FFA 中并未发现，而对于无灌注区和新生血管范围的检查两种方法观察结果基本一致。但由于FFA检查中荧光素渗漏的影响，故OCTA相较于FFA可以呈现更为清晰的图像。 因此，OCTA可作为临床上DR诊疗的辅助工具，为DR的治疗提供依据[16]。

OCTA对早期DR的监测具有灵敏性，Chio等[17]用OCTA观察DM患者时发现，部分DM患者用FFA检查时未检出DR，但采用OCTA检查时会出现视网膜微血管的异常和血流障碍，比如毛细血管的丢失和形态结构异常改变，这种视网膜形态改变的发现对于早期检测DR非常重要。OCTA对晚期DR的检测也具有特征性。刘青等[18]通过观察PDR患者OCTA与FFA的检查结果发现，两者对视网膜新生血管和视网膜无灌注区的检出一致性较好，但对于黄斑拱环结构改变、DME、视网膜微血管瘤的检出结果一致性一般。OCTA观察PDR的结果和FFA的检测结果虽大体一致，但OCTA能够快速、无创、高分辨率地分层观察视网膜毛细血管,清晰地显示各层毛细血管网结构和形态的改变，这为PDR的发生、发展和诊治提供了新的方法。随着OCTA技术的不断发展和完善，使用OCTA可观察到的视网膜范围也在不断扩大，可检测到DR患者外周视网膜毛细血管的变化。Tan等[19]利用宽视野OCTA研究发现无DR组和健康对照组之间的毛细血管脱落面积的差异最小，轻度NPDR组中有细微的毛细血管脱落，并且变化均匀地分布在整个12 mm×12 mm视野中，而中度至重度NPDR组的毛细血管脱落主要发生在周围，最常见于颞侧象限，研究发现中度至重度NPDR阶段的许多改变都是周围性的。因此，宽视野OCTA有助于检测毛细血管丢失的区域，这对于检测DM患者外周毛细血管无灌注区发挥了重要作用。

3.2 OCTA定量分析DR患者视网膜血管的变化

3.2.1 OCTA用于分析DR患者黄斑中心凹无血管区的变化黄斑中心凹无血管区(FAZ)是一个由中央凹缘的毛细血管形成的环[20]，该区域通过脉络膜层循环滋养[21]。DM患者由于机体长期处于高血糖环境中，导致其视网膜血管受损，FAZ的形态和结构也会随之发生变化。Gong等[22]研究表明,OCTA可以清晰地分层显示DR患者黄斑区浅层和深层拱环的改变,表现为拱环毛细血管变形甚至消失，FAZ面积扩大,其中以深层毛细血管层变化最为明显。通常用FFA检查时只能够观察到DR患者视网膜黄斑区拱环形态的改变,且由于受出血和荧光素渗漏的影响,黄斑拱环形态结构的清晰度明显下降，而使用OCTA不仅可以清晰显示各层黄斑FAZ的形态结构变化，还可以量化分析FAZ的面积变化,因此OCTA在对FAZ的面积和拱环形态的检测中较FFA更具有优越性。Chandrakumar等[23]研究发现毛细血管无灌注区FAZ的扩大与患者视力丧失和DR的病程相关，DM患者视网膜微脉管系统的改变可能导致FAZ改变，而FAZ的扩大又可能导致视力障碍。因此，FAZ面积和周长的测量对于视觉预后很有价值，因此，OCTA是疾病严重程度的预后指标。Dalan等[24]使用频域OCTA评估了健康对照者、NDR患者和DR患者中3 mm×3 mm和6 mm×6 mm两种扫描尺寸之间的可靠性和一致性，该研究采用内置软件自动分析浅表毛细血管丛的各种黄斑灌注参数，其结果表明，两个扫描尺寸在FAZ面积和周长的测量上没有差异。这项研究结果显示，健康对照组和DR组FAZ测量值在所有扫描尺寸上均具有高度可重复性和准确性。因此，OCTA不仅可用于检测DR的早期变化，同时还可以减小测量误差。

3.2.2 OCTA定量分析DR患者视网膜血管密度的改变视网膜是人体代谢最活跃的组织之一，需要复杂的血管网来支持其高能量需求，所以当视网膜发生病变时血管也会受到影响。因此，观察视网膜毛细血管结构和灌注的改变，对于DR的诊断和监测至关重要[25-26]。Shen等[27]的研究显示，OCTA可以清楚地捕获并分析视网膜毛细血管的血管密度(VD)和视网膜厚度，在NPDR的早期阶段，尽管视网膜厚度在健康对照组和DM组没有显著差异，但两组的视网膜浅表VD存在显著差异，因此，可以通过OCTA分析视网膜VD，从而观察早期DR，并对其进行监测。Nesper等[28]借助OCTA测量视网膜的血流密度时又进一步发现,随着DR严重程度的增加，每层和全层视网膜VD均显著降低，且相关性分析发现，深层毛细血管网(DCP)密度与DR严重程度具有显著相关性。Samara等[29]的研究也得出了相同的结论，即对健康对照者、轻度NPDR、中度至重度NPDR和PDR患者分别进行VD测量，发现深层VD的改变与DR分期的相关性高于浅层VD的改变，而且组间两两比较发现，健康对照组与各级DR组VD均有显著性差异，但PDR组与中度至重度NPDR组间VD无显著性差异，因此，用OCTA测量视网膜血流密度，特别是深层血流密度，可有助于观察DR的发生发展过程。同时，OCTA可对黄斑进行区域划分，有助于加深对DR的了解。Alam等[30]对黄斑中心凹周围区域4个方向(鼻侧、鼻上、颞侧和颞下)进行VD分析发现，在不同NPDR组中，VD随疾病进展而降低，而且在DR的早期病变时，黄斑中心凹周围颞侧的VD较其他区域显著变化，因此，OCTA的定量特征也可对NPDR进行分期。另外，Tang等[31]发现VD降低与视敏度降低有关，这表明DCP的VD变化可能反映了DM患者由毛细血管丢失导致的视力丧失程度，因此，OCTA血管参数的变化与DR患者视力变化具有相关性。OCTA定量测量VD可以作为生物标志物，以检测随DR进展的视敏度变化。通过OCTA评估和预测视敏度将有助于DR的管理及病程监测。因此，OCTA 不仅可用于诊断DR，还可用于监测DR的进展。

3.3 OCTA分析DR患者的视盘改变有研究表明， DR不仅会发生微血管的变化，而且会出现视神经退行性改变[32]。还有研究证实，视网膜神经纤维层(RNFL)的变薄发生在DR的早期阶段[33]，但是通过OCT测量RNFL厚度发现，RNFL厚度的变化与DR严重程度之间没有明显的相关性[34]。放射状盘周毛细血管(RPC)是RNFL内部的唯一毛细血管丛，位于RNFL髓鞘轴突的高能量需求区[35]，因此缺血性损伤极易使其受到伤害，可以借助OCTA测量RPC的VD来评估视盘周围的微血管损伤情况[36-37]，以此来判断DR的发生发展。Huang等[38]的研究采用OCTA定量评估了健康对照者、无DR患者、轻度至重度NPDR患者的视盘微血管变化的情况，发现与健康对照者相比，无论DR病变程度如何，DM患者的RPC密度均显著降低，此外，RPC密度随着NPDR等级的增高而降低，与DR严重程度呈负相关，可据此推断视盘周围毛细血管VD的降低可能是DR缺血的反映。因此在早期诊断DR的过程中，可以将视盘周围区域毛细血管VD作为生物标志物引入。RPC密度的量化可能有助于更好地了解DR的神经退行性发病机制，OCTA在视盘毛细血管VD改变方面的发现为DR患者的神经血管变化提供了有价值的理论依据。

3.4 OCTA定量分析DME的变化DR患者的中心视力丧失通常与DME有关，Gill等[39]的研究发现，OCTA可以测量DME患者的FAZ面积，而且随着时间的推移，FAZ区域的最大变化发生在深层毛细血管层中。而对于FFA检测，由于黄斑区渗漏的影响，无法清晰显示FAZ的形态结构，所以OCTA对于DR患者DME的检测优于FFA。Moein等[40]采用OCTA检测DME患者时发现，较大的FAZ与较差的视敏度相关。Chandrakumar等[23]的研究得出相同结论，认为DME患者椭圆体带破坏后，FAZ面积与DR的视敏度显著相关，因此，OCTA可用于检测DME，并监测其发展，这可以为判断预后提供依据。而Hsieh等[41]则有不同结论，虽然研究发现DME组患者的FAZ面积和周长均比正常人大，但在正常人群中FAZ的大小和轮廓也可能存在很大差异，因此，他们推断DME患者不能使用FAZ面积或周长来预测视觉改善，但是，该研究还发现，浅表视网膜层中央凹的小凹旁VD是视觉改善的相关因素，因此认为OCTA可用于测量黄斑区VD，并可用于预测DME患者抗VEGF治疗后的视觉改善情况，这对了解和可视化DME的进展具有重要作用[42]。由于OCTA既可测量FAZ又可测量VD，所以，OCTA最终可能会在DME的治疗管理中发挥重要作用。

4 总结与展望

OCTA通过将视网膜的结构和血管信息相关联，从而可以更好地了解视网膜不同血管丛的变化，帮助我们认识DR和DME的发病机制。由于OCTA可量化分析视网膜VD及灌注密度，可以使结果更直观、更精确地描述DR的发展。在临床工作中，OCTA可为DR患者提供一种快速、无创、可重复性高的检查方法来监测其血管的变化。与此同时，OCTA也具有一定的局限性，例如OCTA的视野相对较小，导致其不适用于评估DM患者周边视网膜的无灌注区和新生血管区。此外，各种不同厂家的设备使用不同的算法来分析OCTA图像，并且由于采用不同的后处理步骤。因此，还需要评估应用于OCTA的各种量化指标在不同设备之间是否具有可比性[43]，这也将是我们今后后续开展的研究内容。