2020年全球新药研发报告（Ⅲ）

Graul A I, Sorbera L A

（ 科睿唯安 ）

（接2021年第8期）

12 抗感染药物

2020年的COVID-19大流行将永远在所有人的记忆中挥之不去。在这一年中，瑞德西韦（Veklury；吉利德）作为该疾病的首款抗病毒治疗药物获得快速研发和获批，是该领域取得的一个重大进展。抑制RNA病毒（如引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒）中最具特异性的靶点是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），其对病毒基因组的复制和转录过程起调控作用。RdRp抑制剂瑞德西韦最初是作为埃博拉出血热的治疗药物进行研究的，因此在COVID-19爆发早期即被确定为具有抗新冠病毒的潜力[22]。FDA在对包括美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）申办的ACTT-1试验在内的几项大型临床试验进行评价后，于2020年5月授予了瑞德西韦在美国的紧急使用授权（EUA），允许获得授权的医疗机构分发和使用该药物，用于因COVID-19重症住院的成人和儿童患者。同年5月，日本厚生劳动省（MHLW）已通过特殊审评途径批准瑞德西韦作为SARS-CoV-2感染的治疗药物。但值得注意的是，日本的审评流程中并不包括紧急使用条款。2020年7月，欧洲药品管理局为瑞德西韦授予了有条件上市许可，用于治疗需要补氧的成人和12岁及以上的青少年COVID-19患者。该许可准许瑞德西韦在所有欧盟国家上市，同年9月在英国上市。2020年10月，瑞德西韦获得FDA的正式批准，用于治疗需要住院治疗的体质量 ≥40kg的成人及12岁及以上的儿童COVID-19患者。相比之下，世界卫生组织（WHO）基于10月公布的Solidarity研究的结果，于11月20日发布了一项有条件的建议，即不论病情严重与否，反对住院患者使用瑞德西韦，并指出当时没有证据证实瑞德西韦可改善这些患者的生存期和其他结局。相关证据包括对死亡率、机械通气需求、至临床改善时间和其他对患者具有重要意义的结局均无显著影响。WHO强调，需要对抗病毒药物开展进一步临床评价[23]。

法匹拉韦是由日本富山化学株式会社于2017年在日本推出的用于治疗甲型和乙型流感的核苷类似物，该药也可抑制多种RNA病毒的RNA依赖性RNA聚合酶；除流感病毒外，还可抑制黄热病病毒、埃博拉病毒、诺如病毒和基孔肯雅病毒的复制[24]。尽管法匹拉韦在体外对SARS-CoV-2的抗病毒活性不高，但由于其具有商业可及性和良好的耐受性，因此，开展临床试验评价该药在COVID-19早期患者中的疗效具有合理性。2020年6月，格伦马克制药公司生产的法匹拉韦仿制药（FabiFlu）在印度获得加速批准，适应证为治疗轻度至中度COVID-19。该批准对药物的使用设置了一项限制，即要求每名患者在接受治疗前必须签署知情同意书。由R-Pharm和俄罗斯制药投资与研发集团研发的法匹拉韦分别于2020年9月和11月在俄罗斯获得正式批准。R-pharm的法匹拉韦（Coronavir）适用于治疗轻度至中度COVID-19，而俄罗斯制药投资与研发集团的法匹拉韦（Avifavir）适用于治疗重度COVID-19。法匹拉韦由俄罗斯政府免费提供给患者。

在过去的一年中，全球范围内还有几种COVID-19的治疗药物和生物制剂获批。其中大多数是紧急使用授权药物，详见本报告的最后一节内容。

丁型肝炎是一种严重的肝脏炎症性疾病，由嗜肝性病原体[命名为丁型肝炎病毒（HDV）]感染引起。HDV是一种有缺陷的RNA病毒：如果没有乙型肝炎病毒（HBV）的辅助，HDV仅能进行复制但无法释放病毒颗粒。病毒颗粒组装过程也需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）以及宿主细胞蛋白辅助其复制。因此，丁型肝炎只能在既往存在慢性HBV感染（即双重感染）的个体或同时感染2种病毒（即合并感染）的个体中造成感染。截至2020年，丁型肝炎的标准治疗方案是长时间（≥48周）使用聚乙二醇干扰素α-2a或-2b，该疗法仅可使1/3的患者成功根除HDV，但此疗法具有潜在的严重不良反应。正因如此，病毒入侵抑制剂bulevirtide（Hepcludex；MYR Pharmaceuticals）的成功开发代表了该治疗领域取得了显著进展。Bulevirtide是一种具有较高特异性和稳定性的钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）抑制剂，而NTCP是HBV和HDV结合不可或缺的肝细胞表面受体。该药能诱导病毒进入另一条不会导致病毒增殖的通路，从而防止细胞受到感染。2020年8月，bulevirtide获得欧盟委员会的有条件批准，被认定为孤儿药和优先审评药物（PRIME）。Bulevirtide于9月在德国、法国和奥地利首次上市。

2020年，丙型肝炎的一种新疗法在中国上市。丙型肝炎（HCV）是一种患病率更高的病毒性肝炎，中国的慢性丙型肝炎患者占全球患者总数的14%[25]。盐酸拉维达韦（新力莱）是歌礼制药有限公司研发的一种非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂，于2020年7月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，并在同年晚些时候上市。该药适用于与丝氨酸蛋白酶NS3/非结构蛋白4A（NS3/NS4A）抑制剂达诺瑞韦联合用药，治疗基因1型HCV患者。

ViiV Healthcare和杨森于2020年3月宣布加拿大卫生部已批准Cabenuva（卡博特韦/利匹韦林缓释注射混悬剂）作为首个也是唯一一种仅需每月给药1次的完整长效方案，用于治疗已达到病毒学稳定和抑制（HIV-1 RNA低于每毫升50拷贝）的HIV-1成人感染者，以替代目前的抗逆转录病毒（ARV）方案。Cabenuva采用组合包装，内含有2种注射剂，分别是杨森的利匹韦林和ViiV Healthcare的卡博特韦，由两家公司共同开发。加拿大卫生部还批准了Vocabria（卡博特韦）口服片剂，与Cabenuva联合用药，短期使用。这是Cabenuva和Vocabria在全球范围内首次获批。Cabenuva的获批基于关键性Ⅲ期ATLAS研究（NCT02951052）和FLAIR研究（NCT02938520），两项研究供纳入了来自16个国家的1 100多名受试者。在开始进行Cabenuva给药前，先进行了约1个月的卡博特韦和利匹韦林口服导入给药，以评估卡博特韦和利匹韦林的耐受性。研究表明，在为期48周的研究期间，与继续每日口服抗逆转录病毒方案相比，每月1次臀部肌肉注射Cabenuva在维持病毒抑制方面具有相同疗效。Cabenuva和Vocabria于2020年9月在加拿大上市。欧盟、瑞士和澳大利亚也正在对该长效治疗方案进行审评。人用药品委员会（CHMP）于2020年10月对该方案给出了积极评价。

Fostemsavir（Rukobia）是 由ViiVHealthcare研发的抗HIV首创新药，2020年获得FDA批准，用于与其他抗逆转录病毒药物（ARV）联合用药治疗既往接受过多种药物治疗，但因耐药性、不耐受或安全性问题而导致当前抗逆转录病毒治疗失败的多重耐药的成人HIV-1感染患者。Fostemsavir是一种前药，口服给药后可转化为具有治疗活性的temsavir。Temsavir通过直接附着在病毒表面的gp120亚基上发挥抗病毒活性，从而能够阻断HIV附着在宿主免疫系统的CD4+T细胞上，并可防止病毒感染这些细胞并进行增殖。作为首个靶向病毒生命周期中这一阶段的抗逆转录病毒疗法，这可能对大多数存在其他药物耐药的患者有所帮助。该药物经快速通道获得FDA的优先审评资格并且被认定为突破性疗法，获批后不久即在美国上市。

2020年，印度沃克哈特公司研发的2款新型抗生素药物在印度获批上市，即Emrok（左氧那地沙星精氨酸盐，静脉注射液）和Emrok O（alalevonadi-floxacin mesylate，口服制剂），用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，包括糖尿病足感染和菌血症并发症。这2款新药获批是基于在印度40个研究中心500例患者中进行的一项Ⅲ期研究。这2款新药对革兰阳性菌、对喹诺酮类敏感的细菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型细菌，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）均具有强效杀菌作用。临床和非临床研究发现，与早已上市的MRSA治疗药物（包括万古霉素、替考拉宁、达托霉素和利奈唑胺）相比，Emrok和Emrok O的安全性特征更优。

喹诺酮类抗菌药盐酸拉库沙星（Lasvic；Kyorin）已于2019年获得日本MHLW批准，并于2020年1月上市，用于治疗呼吸道和耳鼻喉感染。该药物的适应证包括咽炎、口腔炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸道疾病继发感染、中耳炎及鼻窦炎。此外还适用于治疗因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌（布兰汉菌）、克雷伯菌、肠杆菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、普雷沃菌、肺炎支原体等敏感菌株引起的感染。

日本盐野义制药公司研发的头孢地尔（Fetroja）于2020年2月在美国上市，用于治疗选择有限或无其他治疗选择的18岁及以上成人患者。该药的适应证包括由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌引起的复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎。头孢地尔为头孢菌素类药物，可作为铁载体与细胞外的游离铁结合而发挥作用。除通过孔蛋白通道进行被动扩散外，头孢地尔还可通过铁载体的铁摄取机制主动穿过细菌的细胞外膜进入细胞周质间隙。该药物通过与青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁的生物合成，从而发挥杀菌作用。头孢地尔获得FDA授予的QIDP资格，从而获得快速通道认定和优先审评资格。同年晚些时候，FDA批准了头孢地尔的补充新药上市申请（sNDA），用于治疗18岁及以上由易感革兰阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎患者。

非洲锥虫病（俗称昏睡病）是由布氏冈比亚锥虫引起的寄生虫病，通过受感染的舌蝇叮咬传播给人类。这种寄生虫会侵入人类的中枢神经系统，因此，昏睡病患者如果得不到及时诊治通常会致命。2020年初，抗锥虫药物非昔硝唑（fexinidazole，Winthrop）在刚果民主共和国（DRC）上市，成为这种被忽视的热带病的首款直接口服治疗药物。WHO已将非昔硝唑纳入成人和儿童的基本药物清单，该药用于治疗昏睡病的第一阶段（血液淋巴期）和第二阶段（神经期）。非昔硝唑最初由德国制药公司赫斯特（现为赛诺菲旗下公司）开发；然而，该公司在20世纪80年代放弃热带病项目后，已放弃该开发计划。2005年，该化合物被重新开发。2009年5月，赛诺菲将此候选药物授权给被忽视疾病药物研发倡议组织（DNDi）进行开发、生产和分销，用于治疗非洲锥虫病。在DNDi的推动下，人们使用新的药物开发模式对非昔硝唑进行了开发，最终有15个政府、私人企业和民间社会团体合作伙伴加入了这一开发项目，其中，赛诺菲是来自药企的主要合作伙伴。

Abametapir（Xeglyze；Dr. Reddy 实验室）是一种金属蛋白酶抑制剂，具有杀灭虱卵和灭虱功效，于2020年7月在美国获批用于局部治疗6个月龄及以上患者的头虱侵染。由于大多数现有治疗方法无法杀灭虱卵，该产品的成功上市代表了该治疗领域的重大进展。Abametapir作为金属蛋白酶（MMP-2、-8和-9）抑制剂，能够靶向虱卵孵化和若虫发育所需的金属蛋白酶[26]。该产品由澳大利亚墨尔本的初创公司Hatchtech发现和开发，Hatchtech已授权许可Dr. Reddy实验室在包括美国在内的大多数主要市场对该药进行商业化。

13 肌肉骨骼与结缔组织疾病药物

Janus激酶（JAK1）抑制剂菲戈替尼（Jyseleca；吉利德）于2020年9月在日本和欧盟获批。在日本获批的适应证为对常规治疗（包括预防结构性关节损伤）应答不足的类风湿关节炎（RA）。在欧盟获批的适应证是对一种或多种缓解病情的抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中重度活动性RA，可作为单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。菲戈替尼于2020年10月中旬在德国首次上市。

另一种治疗类风湿关节炎的新型药物是抗IL-6单克隆抗体奥洛珠单抗（Artlegia；R-Pharm），于2020年在俄罗斯获批。该生物制剂由UCB公司发现，并于2013年授权许可给R-Pharm进行研发和商业化。该药在CREDO国际Ⅲ期临床试验项目中获得阳性结果。2020年秋天，R-Pharm在美国风湿病学会年会上公布了CREDO-1研究的结果。结果表明，奥洛珠单抗对既往甲氨蝶呤治疗失败的中重度RA患者的生活质量、工作效率和缓解疲乏方面具有良好疗效。

Consensi是COX-2抑制剂塞来昔布和钙通道阻滞剂苯磺酸氨氯地平的固定剂量复方制剂，2020年首次在美国上市。Kitov Pharma开发了一种新的联合治疗方案，治疗那些适合使用氨氯地平治疗高血压以及塞来昔布治疗骨关节炎的患者。该药由Burke Therapeutics公司上市。

2020年12月，FDA批准了2种新型药物，用于治疗极其罕见的自身免疫疾病——白介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）缺乏症（DIRA）。DIRA是由编码IL-1Ra蛋白的IL1RN基因突变引起。DIRA通常于婴儿期发病，其特征为伴有疼痛和可危及生命的皮肤和骨骼炎症、剧烈的慢性疼痛和生长发育迟缓。

重组人白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素（Kineret；Sobi）获批是基于一项评估阿那白滞素安全性和有效性的长期疾病自然史研究。该研究纳入了9例经基因检测确诊的DIRA患者（开始接受治疗时的年龄为1个月至9岁），这些患者接受该药物治疗的时间已长达10年。在报告了给药剂量的6例患者中，阿那白滞素的起始剂量为每天1~2 mg · kg-1（其余3例患者未报告起始剂量）。随后根据个体情况调整剂量，以达到能够有效控制活动性炎症的稳定剂量。在接受阿那白滞素治疗期间，所有9例患者的炎症均达到缓解。炎症缓解定义为C反应蛋白水平恢复至正常水平（不高于5 mg · L-1），未出现脓疱病或炎症性骨病的症状和体征，使用阿那白滞素期间也未停用糖皮质激素。DIRA患者最常见的不良事件为上呼吸道感染、皮疹、发热、流感样症状和胃肠炎；安全性特征与该药治疗新生儿期发病的多系统炎症性疾病（NOMID）这种既往获批的适应证的安全性特征一致。阿那白滞素最初于2001年获得FDA批准用于治疗中重度活动性类风湿关节炎，2013年获批用于治疗NOMID。

2020年12月，FDA批准了Kiniksa公司提交的一项关于利纳西普（Arcalyst）的补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗DIRA。利纳西普是一种二聚体融合蛋白，由人白介素-1受体组件（IL-1RI）细胞外的配体结合域和与人IgG1的Fc片段串联的IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）组成。自2008年上市以来，利纳西普始终被用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征，该药已被认定为治疗这2种适应证的孤儿药。

14 免疫调节剂和免疫治疗药物

Aimmune Therapeutics公司2021年达成了一个重要目标：Palforzia（过敏原粉剂-dnfp）获得FDA批准并首次上市。Palforzia是一种口服过敏原免疫疗法，用于缓解过敏反应，包括敏感个体因意外食用花生发生的速发型过敏反应。在美国，大约有100万儿童对花生过敏，其中仅有20%的儿童成年后不再对花生过敏。此类疾病患者即使少量摄入花生，其免疫系统也会将其视为有害异物进行攻击。花生引起的过敏反应的发作时间和症状均无法预测，一些个体甚至食用极为微量的花生也会引起严重的过敏反应。躯体症状可在暴露于花生后数秒内出现，可能包括皮肤反应（例如，荨麻疹、发红或肿胀）、胃肠不适或更危险的过敏反应，例如咽喉和气道痉挛缩窄，以及身体重要器官供血不足。抗组胺药和肾上腺素可用于治疗过敏反应，但严重的过敏反应即使经过适当、及时的治疗也可能致命。Palforzia经FDA的快速通道获批，并且被认定为突破性疗法。该产品于同年晚些时候获得欧盟委员会（EC）批准，适用于治疗确诊为花生过敏的4 ~ 17岁患者，同时应避免花生饮食。根据EC的批准，18岁及以上的患者可继续使用Palforzia。该公司目前正在筹划于2021年5月将该药在欧洲（德国和英国）首次上市。

Imlifidase（Indfirix）是一种来自化脓性链球菌的免疫球蛋白G（IgG）降解酶，由Hansa Biopharma公司开发，是用于肾移植患者脱敏治疗的首创新药。2020年，Imlifidase获得欧盟委员会的有条件批准，用于对需要接受肾移植但可能发生排斥反应的高敏患者进行脱敏治疗。Imlifidase可特异性地靶向IgG，抑制IgG介导的免疫应答。使用Imlifidase是清除致病性IgG的一种新方法。该药起效迅速，可在给药后24 h内裂解IgG抗体并抑制其免疫反应性[27]。该产品被认定为孤儿药资格，并获得欧洲药品管理局的PRIME认定。

在晚期COVID-19患者中，免疫功能紊乱是一种严重且可能危及生命的并发症。在该病病程的早期或渗出期，肺血管通透性增加，导致肺泡和间质中充满富含蛋白质的水肿液，同时可触发炎症反应。促炎细胞因子触发肺部或全身炎症反应，并进一步促使其在全身释放，有时这种情况被称为“细胞因子风暴”[28]。肺泡巨噬细胞释放某些细胞因子（IL-6、IL-10和TNF-α），这些细胞因子可募集并激活肺组织中的中性粒细胞，导致炎症介质（白三烯、抗氧化剂、血小板活化因子和中性粒细胞弹性蛋白酶）进一步释放。所有这些物质均对毛细血管内皮和肺泡上皮产生有害影响，从而破坏毛细血管和肺泡之间的上皮屏障。结果导致肺泡和肺间质内充满水肿液、蛋白质和细胞碎片。在由此导致的事件级联反应中，肺泡表面活性物质被破坏，肺泡塌陷，造成通气/血流灌注比例失调，进而引起低氧血症。作为COVID-19中细胞因子风暴的主要驱动因素，IL-6及其受体是治疗和预防这种有害级联事件的首个治疗靶点之一。Levilimab（Ilsira；Biocad）是一种靶向IL-6受体（IL-6R）的单克隆抗体，2020年在俄罗斯获批上市，用于预防严重SARS-CoV-2感染（COVID-19）住院患者发生细胞因子风暴，是全球首个获批用于治疗该适应证的药物。

其他免疫制剂（包括几种疫苗）2020年获批用于紧急治疗和预防COVID-19，详见本综述的最后一节。

2018年5月，刚果民主共和国向WHO报告了埃博拉病毒病的最初2例病例，同年8月1日，该国政府正式宣布爆发新的埃博拉疫情。疫情集中在North Kivu和Ituri这2个偏远和饱受战乱的省份，使得防疫物资进入该地区困难重重。尽管如此，医务人员和防疫物资还是被迅速派遣和发放至这2个地区；物资中包括有史以来第一次发放的试验用药物和疫苗。刚果疫情是有史以来官方报告的埃博拉疫情第2次大爆发。在疫情持续近2年后，最终于2020年6月25日由WHO宣布疫情结束。统计的最终病例总数为3 470例，死亡人数为2 287例。

在刚果疫情爆发期间，研究人员成功开发并现场检测了2种埃博拉新型疫苗，即2019年FDA批准的默克公司研发的Ervebo疫苗和2020年EC批准的2针联合疫苗方案Zabdeno（Ad26.ZEBOV）/Mvabea（MVA-BN-Filo）。该预防性方案包括第1针注射基于杨森公司的AdVac病毒载体技术研发的Ad26.ZEBOV，约8周后注射第2针基于Bavarian Nordic公司的MVA-BN技术研发的MVA-BN-Filo加强疫苗。该方案适用于1岁及以上的个体进行主动免疫，以预防扎伊尔型埃博拉病毒属引起的埃博拉病毒病。该疫苗组合包含2种疫苗，已向EMA提交了2项上市许可申请（MAA）。这2项MAA得到以下研究数据的支持：11项Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究在美国、欧洲和非洲6 500多例成人和1岁及以上的儿童中评估了该疫苗方案的安全性和免疫原性，以及18项临床前研究和比较临床和临床前有效性研究结果的免疫桥接分析。在对MAA进行加速审评并获得EMA CHMP的肯定评价后，该疫苗组合在特殊审评模式下获得上市许可。通过此项批准，杨森正在与WHO合作进行疫苗预认证，这一举措将有助于加速其埃博拉预防性疫苗在非洲国家进行注册。疫苗方案将用于支持在疫情爆发风险最高的国家以及其他高危人群中进行预防性接种，这些高危人群包括医务人员、BSL4实验室工作人员、被派遣至疫情地区工作的军事人员、机场工作人员和前往高风险国家的访客。

除疫苗外，再生元公司生产的一种名为Inmazeb（atoltivimab/odesivimab/maftivimab）的单克隆抗体鸡尾酒疗法2020年获得FDA的批准，用于治疗成人和儿童扎伊尔型埃博拉病毒感染者，包括病毒检测阳性的母亲所生的新生儿。该药由3种结构相似的单克隆抗体组成，能与扎伊尔型埃博拉病毒糖蛋白上不同的非重叠表位相结合。这3种抗体均可阻断埃博拉病毒侵入患者细胞和/或募集其他免疫细胞靶向受病毒感染的细胞，并将这些细胞从体内清除，从而达到中和埃博拉病毒的效果。这是FDA首次专门批准用于治疗埃博拉病毒病的药物。2018年在刚果启动的PALM研究证实了Inmazeb的有效性，这是一项随机、多中心的对照研究，共入组了681例患者。2019年，在预设的中期分析表明Inmazeb在降低死亡率方面优于该研究中的其他活性药物（ZMapp和瑞德西韦）后，PALM研究被提前终止[29]。根据2020年7月宣布的协议中的部分内容，再生元将在6年内向美国生物医学高级研究和发展管理局（BARDA）提供约定数量的Inmazeb，以此作为美国卫生和公共服务部实施公共卫生事件应急准备计划的一部分。

就在圣诞节前，再生元制药公司的Ebanga（ansuvimab）获得FDA批准。该药是一种靶向扎伊尔型埃博拉病毒糖蛋白的人源单克隆抗体，用于治疗扎伊尔型埃博拉病毒感染的成人和儿童患者。Ansuvimab的作用机制是阻断病毒与细胞受体的结合，从而阻止病毒侵入细胞。Ansuvimab既往被命名为mAb-114，是在1995年刚果的Kikwit市埃博拉疫情爆发后从一位人类幸存者体内分离得到的抗体。来自NIAID疫苗研究中心的科学家和合作研究者发现，该幸存者在感染埃博拉病毒11年后，体内仍保留了抗埃博拉病毒抗体。研究团队从该幸存者体内成功分离出这种抗体后，在实验室和非人灵长类动物中进了研究，发现这种抗体最有效，于是选择了这种最有前景的ansuvimab进行临床试验。此外，ansuvimab在PALM研究[29]中也显示出较好的疗效。在该研究中，将患者随机分配至治疗组和对照组，相较对照组，MAb治疗组的生存期得到显著延长。FDA已授予该MAb孤儿药和突破性疗法资格，并进行了优先审评。

2020年取得的另一项重大进展是，印度上市了单克隆抗体的鸡尾酒疗法TwinRab（docaravimab和miromavimab），用作狂犬病毒暴露后的预防药物。该产品由ZydusCadila公司根据与WHO达成的协议开发，旨在研发新型狂犬病防治药物，以替代血清制成的狂犬病免疫球蛋白（RIG）。其原因是RIG存在几个缺点，包括供应有限、成本较高以及可能引起严重不良反应。TwinRab由2种抗体组成，能与狂犬病病毒糖蛋白上的2个不同的非重叠的表位结合。在一项随机、开放性的Ⅲ期研究中，与人狂犬病免疫球蛋白相比，TwinRab显示出非劣效性以及良好的安全性特征[30]。

Fluad Quadrivalent是Seqirus公司研发的新型季节性流感疫苗，于2020年2月在美国获批，并在2020—2021年的流感季节来临之际及时上市。该疫苗适用于65岁及以上成人，因为这类人群极易罹患严重疾病。疫苗的效力可能因年龄相关的免疫力下降而降低，但该疫苗含MF59佐剂，能够在该年龄段人群中诱导更强效的免疫应答。

季节性流感疫苗BCHT LAIV（感雾®，鼻喷冻干流感减毒活疫苗；长春百克生物科技）于2020年2月获得NMPA批准。该疫苗无需注射，是利用BioDiem公司的流感减毒活疫苗技术开发，并在同年晚些时候在中国上市。

接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗是一种已经证实可有效预防宫颈癌的策略。2020年，厦门万泰沧海生物技术有限公司推出重组HPV二价（16、18型）疫苗馨可宁，首次在中国上市。馨可宁适用于9~45岁女性预防HPV感染。

另一种首次在中国上市的疫苗是科兴生物开发的新型水痘带状疱疹病毒（水痘）疫苗。该疫苗于2019年底获得NMPA批准，于2020年上半年上市，适用于1~12岁儿童预防水痘带状疱疹病毒感染。

赛诺菲公司的四价脑膜炎球菌（A、C、Y和W群）疫苗MenQuadfi于2020年4月获得FDA批准，适用于2岁及以上人群预防侵袭性脑膜炎球菌病。MenQuadfi旨在保护年龄段跨度更大的人群，此次获批使其成为FDA批准的唯一适用于2 ~ 56岁及以上人群的四价脑膜炎球菌疫苗。同时，MenQuadfi也是美国上市的首款和唯一一款使用破伤风类毒素作为蛋白载体的四价脑膜炎球菌疫苗。赛诺菲表示，这款新疫苗将在2021年上市。

15 抗肿瘤药物

由日本第一三共研发并授权许可阿斯利康公司进行共同开发和商业化的抗体药物偶联物（ADC）trastuzumab deruxtecan（Enhertu），于2019年12月底获得FDA的加速审批（比PDUFA目标日期提前4个月），并于2020年第1周上市。Enhertu含有人源化抗HER2抗体，通过四肽与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联。本品适用于治疗既往至少接受过2种基于抗HER2方案治疗的不可切除或转移型HER2阳性乳腺癌成人患者。FDA基于DESTINY-Breast 01研究（NCT03248492）中184例患者的治疗结果（肿瘤缓解率和缓解持续时间）对该药进行了加速审批。另外，FDA此前也授予了该药快速通道和突破性疗法的特殊审评资格。更多乳腺癌适应证能否持续获批将取决于确证性试验中对临床获益的验证。

基因泰克公司研发的Phesgo于2020年6月获得FDA批准，并于8月上市，用于治疗HER-2阳性的早期和转移型乳腺癌患者。该药是帕捷特（帕妥珠单抗）和赫赛汀（曲妥珠单抗）与透明质酸酶-zzxf的固定剂量复方制剂，通过皮下注射方式给药，需要与静脉给药的化疗药物联合用药。该新型联合用药方案对于乳腺癌患者而言是该治疗领域的一大重要进展。Phesgo的初始负荷剂量给药约需8 min，后续维持治疗期间每次给药时间约需5 min。相比之下，使用标准静脉制剂序贯输注帕捷特和赫赛汀的负荷剂量约需150 min，并且在后续的维持治疗期间，2种药物的输注时间为60~150 min。此外，Phesgo可在医疗机构由医务人员给药，患者也可在家中自行给药。

2019年，FDA肿瘤学卓越中心（OCE）与其他国家的药品监管机构共同启动了Orbis计划。该举措为国际合作伙伴同时提交和审评抗肿瘤药物提供了框架。国际药品监管机构之间的合作可使药物在注册审批速度较慢的国家更快获批上市，让恶性肿瘤患者更早接受治疗[31]。HER-2抑制剂妥卡替尼（Tukysa；Seattle Genetics）是根据Orbis计划框架批准的首款药物，该药适用于与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药，治疗HER-2阳性乳腺癌。FDA与澳大利亚药品管理局（TGA）、加拿大卫生部、新加坡卫生科学局（HSA）和瑞士Swissmedic（SMC）联合进行了本次审评。妥卡替尼目前正在等待欧盟等监管机构的审批。

另一种抗HER-2单克隆抗体margetuximab（Margenza；MacroGenics）于2020年12月中旬获得FDA批准，用于与化疗联合治疗既往至少接受过2种抗HER-2治疗方案（其中至少有1种方案用于治疗转移型肿瘤）的HER-2阳性转移型乳腺癌成年患者。Margetuximab是一种靶向作用于HER-2肿瘤蛋白且Fc片段经过工程改造优化的单克隆抗体。与曲妥珠单抗相似，margetuximab可抑制肿瘤细胞增殖，减少HER-2胞外域的脱落，同时介导抗体依赖性的细胞毒性（ADCC）。但是，margetuximab的不同之处在于，其Fc片段通过MacroGenics的Fc优化技术进行了工程改造，可以增强免疫系统的参与。在体外研究中，margetuximab经修饰的Fc区域与活化的Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合力得以增强，同时减少了其与抑制性Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。这些改变导致其在体外实验中的ADCC和自然杀伤细胞活化能力得以增强。Margetuximab生产商表示，该药将于2021年春季上市。

同 样 在2020年，FDA批 准 了sacituzumab govitecan（Trodelvy；Immunomedics），该药是一种ADC首创新药，含有靶向滋养层细胞表面抗原-2（TROP-2）的单克隆抗体，并与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联组成。TROP-2在胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和三阴型乳腺癌（TNBC）等多种上皮肿瘤的细胞膜表面过表达。Sacituzumab govitecan基于在一项单臂、多中心的Ⅱ期研究中观察到的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）获得加速审评资格。该药用于治疗既往接受过至少2种（针对转移型肿瘤）治疗药物治疗的转移型TNBC患者。该项研究对108例既往平均接受过3种（针对转移型肿瘤）全身治疗的成人TNBC患者进行了评估，结果表明，sacituzumab govitecan组 的ORR达33.3%，中 位DoR达7.7个月。该ADC在获批后几天内上市，但其能否拓展获批范围取决于其确证性Ⅲ期ASCENT研究中对临床获益进行验证的结果。由于该研究在多个终点均显示出令人信服的有效性证据，独立数据与安全监察委员会提前终止了该项研究。

瑞卢戈利（Orgovyx；Myovant Sciences）是首款也是唯一一款口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，于2020年12月下旬在美国获批准，用于治疗晚期前列腺癌。该药是在获得FDA优先审评资格后，基于一项在晚期前列腺癌男性患者中进行的Ⅲ期HERO研究（NCT03085095）中获得的有效性和安全性数据，获得FDA批准。该研究达到了主要终点：瑞卢戈利治疗组中持续48周将睾酮抑制至去势水平（< 500 ng · L-1）的男性患者比例达96.7%，而标准治疗组（接受目前标准治疗药物醋酸亮丙瑞林注射）的这一比例为88.8%。此次获批的是该药的新适应证。该药首次于2019年在日本上市，适应证为子宫肌瘤。

2020年3月，江苏豪森药业的阿美替尼（阿美乐）获得NMPA批准上市，用于治疗在接受其他表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法期间或之后，出现疾病进展的EGFR T790M突变阳性的转移型非小细胞肺癌（NSCLC）患者。阿美替尼是第2款获批用于治疗EGFR T790M阳性转移型NSCLC患者的第3代EGFRTKI，此次获批为晚期NSCLC患者提供了一种高效且具有良好安全性特征的治疗方案。该药获批是基于APOLLO临床研究的结果。APOLLO研究是一项多中心、开放性的单臂Ⅱ期试验，在244例携带EGFR T790M基因突变的复发性NSCLC患者中对阿美替尼的疗效进行了评价。该研究的主要终点是经盲态独立中心审阅委员会审查证实的ORR，而关键次要终点包括疾病控制率（DCR）、DoR和总生存期（OS）评估的无进展生存期（PFS）。APOLLO研究结果表明，出现中枢神经系统（CNS）转移患者的ORR为68.9%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月，ORR为61.5%。阿美乐于2020年4月在中国上市。

NMPA也率先批准了间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂盐酸恩沙替尼（贝美纳）。该药适用于二线治疗ALK阳性局部晚期或转移型NSCLC患者。在NSCLC患者中，棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因与ALK基因的信号转导区域相融合，导致融合蛋白EML4/ALK成为肿瘤形成的驱动因子。在肺癌患者（通常为不吸烟者）中，有3% ~ 13%的患者发生致癌性的ALK易位。恩沙替尼由贝达药业与其控股子公司Xcovery共同开发，贝达药业保留了该药物在中国市场的所有权利。该药于2020年12月在中国上市。

2020年初，靶向肝细胞生长因子受体（HGFR，MET）的抑制剂盐酸替波替尼（Tepmetko；EMD Serono）在日本获批，从而成为首个在日本上市的针对该特定靶点的化合物。替波替尼是一种口服的活性化合物，旨在对MET基因变异引起的致癌性MET受体信号转导通路进行抑制。MET基因变异包括MET14号外显子（METex14）跳跃突变和MET扩增，或MET蛋白过表达。该药适用于治疗伴有METex14跳跃突变的不可切除的晚期或复发性的NSCLC患者。约3%~5%的NSCLC患者携带此类突变，这与肿瘤的侵袭性行为和不良预后相关。

第2款口服MET抑制剂capmatinib（Tabrecta；诺华）于2020年5月在美国获得加速审批，用于治疗携带METex14跳跃突变（经FDA批准的一种检测方法证实）的转移性NSCLC成人患者。Capmatinib获批用于一线治疗既往接受过治疗（无论何种治疗）的患者，并且获批后立即上市。

Selpercatinib（Retevmo；LoxoOncology）是一款原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret（RET，CDHF12，PTC）抑制剂首创新药，该药在美国获得加速审批，用于治疗RET融合阳性的晚期NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性的甲状腺癌。已发现RET（在转染过程中发生重排）是某些恶性肿瘤（包括NSCLC和甲状腺癌）的重要驱动因子。RET激酶的基因组改变，包括融合和激活点突变，可导致RET信号转导过度活跃和细胞生长失控。在约2%的NSCLC和10% ~ 20%的甲状腺乳头状癌、甲状腺Hurthle细胞肿瘤、间变性甲状腺癌和低分化甲状腺癌中均检测到RET融合[32]。Selpercatinib在获批后不久即在美国上市。

2020年9月，第2种RET抑 制 剂pralsetinib（Gavreto；BluePrint Medicines）获得FDA批准，用于治疗RET融合阳性（经FDA批准的一种检测方法检测）的转移型NSCLC成人患者。该适应证基于Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究（NCT03037385）的数据，通过FDA的加速审评通道获得批准。该适应证能否继续拓展其获批范围将取决于确证性试验中对临床获益的验证。Pralsetinib是一款每日口服1次的精准靶向治疗药物，其作用机制是选择性地靶向各种组织的RET基因变异，包括融合和突变。该药在美国由基因泰克公司共同进行商业化，获批后几乎立即上市，用于治疗NSCLC。同年晚些时候，FDA还对其下述适应证进行了加速审批：携带RET突变且需要接受全身治疗的晚期或转移型MTC的成人和12岁及以上未成年患者，或RET融合阳性需要接受全身治疗且为碘难治型的晚期或转移性甲状腺癌的成人和12岁及以上未成年患者。

神经内分泌肿瘤（NET）发生于与神经系统相互作用的细胞中或分泌激素的腺体中。NET可起源于身体的各个部位，好发于肠道或肺部，可为良性或恶性。通常将NET分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）或非胰腺神经内分泌瘤（epNET）这2种类型。2020年12月下旬，激酶抑制剂索凡替尼（苏泰达；和黄医药）获得NMPA批准，用于治疗epNET。据该公司称，2018年中国估计有67 600例新诊断为NET的患者，目前的患者人数多达30万。索凡替尼是一种口服血管免疫激酶抑制剂，可选择性地抑制与血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相关的酪氨酸激酶的活性。这种抑制作用可抑制血管生成和集落刺激因子-1受体（CSF-1R），后者对肿瘤相关的巨噬细胞具有调控作用，可增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。和黄医药表示，将计划尽快在更多的市场上市该药物。

PharmaMar公司的鲁比卡丁（Zepzelca）于2020年6月获得FDA的加速审批，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）。鲁比卡丁是一种烷化剂，可与DNA内的鸟嘌呤残基结合。这一过程可触发级联反应事件，降低DNA结合蛋白（包括一些转录因子）的活性和破坏DNA的修复通路，导致细胞周期阻滞，并最终导致细胞死亡。该药用于治疗铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性SCLC成人患者。该药由PharmaMar公司与其商业化合作伙伴Jazz Pharmaceuticals联合开发，几乎在获批后立即上市。

丝裂霉素是从头状链霉菌中分离得到的一种抗生素，在体内经活化后生成具有双功能和三功能的烷化剂。该药与DNA结合可引起交联反应并抑制DNA合成和功能。自20世纪70年代以来，人们始终使用膀胱内灌注丝裂霉素的方法治疗膀胱癌，且该法目前仍是膀胱癌术后化疗的标准疗法，尤其是对低危患者来说。2020年春季，FDA加速审批了一款名为Jelmyto pyelocalyceal溶液的丝裂霉素新型制剂，用于治疗成人低级别上尿路尿路上皮癌（LG UTUC）。Jelmyto由丝裂霉素和无菌水凝胶组成，使用UroGen Pharma的专有缓释RTGel技术，以延长尿路组织暴露于丝裂霉素的时间，从而使非手术手段治疗肿瘤成为可能[33]。该药物在经过优先审评后，基于Ⅲ期OLYMPUS研究（NCT02793128）结果获得批准。该研究结果表明，Jelmyto在LG UTUC成人患者中达到了具有临床意义的病灶根除效果。数据显示，在意向性治疗人群和诊断时被判定为不适合手术切除的亚组患者人群中，完全缓解（CR）率（主要终点）达59%[34]。在评估缓解持久性的12个月时间点，其中19例患者保持CR，7例患者出现疾病复发，9例患者继续随访12个月以评估缓解持续时间。基于中期数据，通过Kaplan-Meier法评估的12个月缓解持久率为84%。大多数不良事件为轻至中度，并可使用常规治疗方法进行管理。未发生治疗相关死亡。Jelmyto于2020年8月在美国上市，用于治疗LG UTUC患者。

阿伐替尼（Ayvakit；Blueprint Medicines）是KIT和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）突变激酶的强效选择性抑制剂，于2020年初在美国获批上市，并于同年晚些时候获得EC批准。该激酶抑制剂在美国获批的适应证是治疗携带PDGFRA18号外显子突变（包括PDGFRAD842V突变）的不可切除的或转移型胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。其在欧盟获批的适应证仅限于PDGFRAD842V突变患者。阿伐替尼在美国和欧盟均被认定为孤儿药，同时在美国获得突破性疗法认定。

第2种具有双重作用机制的KIT/PDGFRα抑制剂瑞派替尼（Qinlock；Deciphera）在几个月后获批，并立即在美国上市。该药在美国获批的适应证是4线治疗GIST。该药物经过优先审评后，根据美国肿瘤产品实时审评计划以及一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究（INVICTUS研究，NCT03353753）的结果获得批准。该研究入组了129例既往接受过FDA批准的其他靶向治疗药物（伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）治疗的晚期GIST患者。在该研究中，受试者接受瑞派替尼或安慰剂治疗，每天给药1次，每28 d为一个周期重复给药，直至患者出现疾病进展或不可耐受的副作用。出现疾病进展后，之前被随机分配至安慰剂组的患者可选择改用研究药物。瑞派替尼的中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月，故瑞派替尼将疾病进展或死亡风险显著降低了85%。此外，瑞派替尼的中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月，故瑞派替尼将死亡风险降低了64%[35]。作为Orbis计划的一部分，FDA与TGA和加拿大卫生部对该申请进行了联合审评。FDA授予该药一系列特殊审评资格认定，包括孤儿药、快速通道和突破性疗法资格。

胆管癌是一种发生于胆管部位的罕见恶性肿瘤。根据解剖学起源，可将本病分为2种类型：发生于肝内胆管的肝内胆管癌（iCCA）和发生于肝外胆管的肝外胆管癌。胆管癌患者通常在疾病后期或晚期才得以诊断，但该阶段的预后较差。在北美和欧洲，胆管癌的发病率因地区而异，其范围为0.3/100 000 ~ 3.4/100 000。2020年4月，美国FDA批准了Incyte公司的培米替尼（Pemazyre），该药是一种FGFR-1、-2和-3抑制剂，适用于治疗既往接受过治疗的携带FGFR2融合或其他重排（经FDA批准的一种检测方法检测）的不可切除的局部晚期或转移型胆管癌成人患者。FGFR2融合或重排几乎仅发生在iCCA患者中，在此类患者中的发生率为10% ~ 16%。培米替尼是首款也是唯一一款经FDA批准的针对该适应证的治疗药物。该药获批是基于ORR和DoR的数据，在获得加速审批资格后获批。该药能否继续拓展其获批范围将取决于确证性试验中对临床获益的验证。该药物被授予孤儿药、优先审评和突破性疗法资格，获批后随即上市。

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种特定类型的肿瘤放疗方法，其治疗原理是，使用中子束照射稳定同位素硼10（10B），使其产生高能α粒子和反冲锂-7原子核，从而俘获中子和引起裂变反应来破坏癌细胞。由于α粒子的射程极短（5 ~ 9 μm），其破坏作用仅限于含硼的肿瘤细胞，预计对邻近肿瘤的关键正常组织几乎无影响。对BNCT的研究已进行了数十年，尤其是在头颈癌和脑肿瘤中的应用[36]。Borofalan（10B）（对-二羟基硼酰苯丙氨酸）是由日本大阪府立大学和StellaPharma利用Stella的硼同位素富集技术开发的一种含硼药物。2020年，borofalan（10B）（Steboronine；Stella Pharma）在日本获批上市，用于治疗不可切除的复发性局部或晚期头颈癌，从而成为全球首款针对任何适应证上市的BNCT。Borofalan（10B）在日本被授予Sakigake资格。

Cetuximab sarotalocan（Akalux；Rakuten Medical）是一种ADC，由靶向EGFR的抗体西妥昔单抗和酞菁染料IRDye 700DX组成。Cetuximab sarotalocan（又称ASP-1929）可与多种类型的实体瘤（包括头颈癌、食管癌、肺癌、结肠癌和胰腺癌）中表达的EGFR结合。ASP-1929与肿瘤细胞结合后，使用一种试验用红外激光器发射的无热量红光（690 nm）照射局部病灶，以激活ASP-1929的药理学活性。本产品于2020年9月在日本获批，用于治疗不可切除的局部晚期或复发型头颈癌。Akalux于2019年4月获得Sakigake资格认定，该公司根据日本监管机构的有条件提前审批制度提交了批准申请。

抗PD-1单 克 隆 抗 体prolgolimab（Forteca；Biocad）于2020年在俄罗斯获批用于治疗转移型或不可手术切除的黑色素瘤，从而成为首款在该国获得监管审批的由本国研发的PD-1抑制剂。

11月，FDA批 准 了 抗GD2单 克 隆 抗 体naxitamab（Danyelza；Y-mAbs Therapeutics）的 上市申请，用于治疗既往治疗时出现部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发性或难治性高危骨/骨髓神经母细胞瘤的1岁及以上未成年患者和成人患者。此项批准得到了2项关键性研究临床证据支持，这2项研究中纳入的受试者均为难治型或复发型高危神经母细胞瘤患者。Naxitamab耐受性良好，在临床试验中几乎未发生终止治疗的事件，而且所发生的不良事件均可使用临床方法进行管理。FDA采用加速审批批准了该药物；正在进行中的Study201临床研究是应监管机构要求而开展的上市后临床试验，以对临床获益进行验证和进一步表征，该研究计划入组至少80例患者。Naxitamab作用于神经节苷脂GD2（其存在于细胞质膜中，可调节细胞信号转导过程）。GD2在多种起源于神经外胚层的肿瘤和肉瘤中高表达。Naxitamab获得了FDA的优先审评、孤儿药、突破性疗法和罕见儿科药物资格。

Zeste基因增强子同源物2（EZH2）是一种基因转录调控酶，也是组蛋白赖氨酸甲基转移酶家族的成员。EZH2参与调节染色质的结构形成和介导DNA甲基化。EZH2还负责启动胚胎发育过程中的基因沉默，同时还可维持某些成人干细胞的多能性。此外，大多数成人体细胞中的EZH2活性会下调，以使谱系特异的基因表达程序得以表达。这种蛋白的扩增和过表达参与了多种恶性肿瘤（包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤）的发生和进展[37]。2020年1月，FDA批准了首创新药EZH2抑制剂tazemetostat（Tazverik；Epizyme），用于治疗转移性或局部晚期上皮样肉瘤（一种罕见的软组织恶性肿瘤）的成人和16岁及以上的未成年患者。6月，FDA批准了关于tazemetostat用于2种不同滤泡性淋巴瘤（FL）适应证的补充新药申请（NDA）：用于EZH2突变阳性（采用FDA批准的一种检测方法进行检测）且既往接受过至少2种全身治疗的复发性或难治性FL成人患者，以及目前尚无满意替代治疗选择的复发型或难治型FL成人患者。FDA还批准了罗氏分子系统（Roche Molecular Systems）的Cobas EZH2突变检测试剂作为伴随诊断产品。基于tazemetostat在携带EZH2突变和野生型EZH2的FL患者中进行的Ⅱ期研究中各队列达到的ORR和DoR，FDA对该药的适应证进行了优先审评和加速批准。该药物在获批后不久即在美国上市。在日本，Epizyme的商业化合作伙伴卫材公司正在对该药物治疗EZH2突变阳性FL的适应证提交监管审批。

多发性骨髓瘤（MM）是最常见的成人血液系统恶性肿瘤，总体而言也是第二大常见的血液系统恶性肿瘤，约占此类恶性肿瘤的10% ~ 13%。2020年，多发性骨髓瘤的3种新疗法首次上市。

2020年8月，美国FDA批准了用于治疗MM的首款ADC：belantamab mafodotin（Blenrep；葛兰素史克）。本品是一种靶向人源化抗B细胞成熟抗原（BCMA）的首创新药，由BCMA单克隆抗体组成，该抗体通过不可裂解的连接子与细胞毒性药物澳瑞他汀F偶联。BCMA是一种在浆细胞存活中起重要作用的细胞表面蛋白，其在成熟B淋巴细胞上优先表达，在MM患者体内过度表达[38]。同年8月，belantamab mafodotin在欧盟获得了有条件的上市许可。其在欧盟2个市场获批的适应证均为：单药治疗既往接受过至少4种治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的多发性骨髓瘤成人患者。Belantamab mafodotin在美国获批后随即上市，但仅限于向那些加入风险评估和缓解策略计划的医疗机构提供。

抗CD38单克隆抗体达雷木单抗于2015年上市，并迅速成为治疗MM的常规药物。2020年，FDA批准了Darzalex Faspro，该药是一种含重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）的新型达雷木单抗皮下注射剂，给药时间可从传统制剂的几小时缩短至3 ~ 5 min。Darzalex Faspro获批用于治疗成人MM患者的适应证包括：与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药，用于治疗不适合接受自体干细胞移植（ASCT）的新确诊患者；与来那度胺和地塞米松联合用药，用于治疗不适合接受ASCT的新确诊患者和既往接受过至少1种其他治疗的复发型或难治型MM患者；与硼替佐米和地塞米松联合用药，用于治疗既往接受过至少1种其他治疗的患者；单药治疗既往接受过至少3线治疗[包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂]或对PI和免疫调节剂均耐药的患者。该款新型制剂由丹麦的Genmab公司研发，后授权给杨森进行全球开发和商业化。该药已于5月上市。

另一款抗CD38单克隆抗体isatuximab（Sarclisa；赛诺菲）于2020年在美国、欧盟、澳大利亚、日本和加拿大获批。该药物适用于与泊马度胺和地塞米松（pom-dex）联合用药，治疗既往接受过至少2种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的复发型或难治型多发性骨髓瘤成人患者。在ICARIA-MM研 究（NCT02990338）中，isatuximab与pom-dex联合用药可显著增加PFS，中位PFS为11.53个月，而pom-dex单药治疗的PFS为6.47个月。与pomdex单药治疗相比，isatuximab与pom-dex联合用药的ORR也得到显著提高，分别为60.4%和35.3%[39]。Isatuximab于7月在加拿大首次上市；其在美国和欧盟已被授予孤儿药资格。

7月，加拿大卫生部和美国FDA批准了Inqovi，该药物是一种由去甲基化药物地西他滨和胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine组成的固定剂量复方制剂，可抑制地西他滨在胃肠道和肝脏中的降解，因而使其能够通过口服给药吸收。Inqovi是首款也是唯一一款适用于治疗以下患者的口服去甲基化药物：中高危骨髓发育异常综合征（MDS）患者，包括既往经治疗和未经治疗的、新发和继发性MDS且伴有以下法国-美国-英国亚型[难治性贫血、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多、原始细胞过多型难治性贫血和慢性髓单核细胞白血病（CMML）]的成人患者。该药物在Orbis计划框架下获得了审评和批准，其开发商同时在美国、加拿大和澳大利亚提交了新药上市申请。FDA还授予了该产品孤儿药和优先审评资格。Inqovi于9月在美国上市。

CD19是一种细胞表面跨膜蛋白，是B细胞受体信号转导的正向调控因子。CD19受体在B淋巴细胞表面特异性表达，并在大多数非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴母细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病细胞表面表达[40]。Tafasitamab（Monjuvi；MorphoSys/Incyte）是一种Fc片段优化的人源化溶瘤性抗CD19单克隆抗体，于7月获得FDA批准，用于与来那度胺联合用药治疗非特异的复发型或难治型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（包括低级别淋巴瘤引起的DLBCL）以及不适合接受自体干细胞移植的成人患者。DLBCL是NHL的最常见类型，约占全球病例总数的1/3。Tafasitamab基于ORR数据获得加速审评；能否拓展该适应证的批准范围将取决于确证性试验中对临床获益的验证。该药是FDA批准的首款用于DLBCL一线治疗期间或之后出现疾病进展的成人患者的二线治疗药物。该单克隆抗体于2020年第3季度在美国上市，目前也正在接受欧盟监管机构的审评。

2020年夏天，FDA还授予brexucabtagene autoleucel（Tecartus；KitePharma）加速审批资格。该药物是一种抗CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL，另一种NHL）成人患者。FDA基于正在进行的关键性研究ZUMA-2（NCT02601313）的结果，在优先审评后批准了该一次性疗法。该项单臂、开放标签研究入组了74例既往接受过蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗、抗CD20抗体药物治疗和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（伊布替尼或acalabrutinib）的复发性或难治性MCL成人患者。在研究中，87%患者（60例可评估疗效分析的患者）对单次输注brexucabtagene autoleucel产生应答，有62%患者达到完全缓解。在所有患者中，至少在患者达到首次客观缓解后6个月时开始随访。该药物获批时尚未达到中位DoR。同年晚些时候，Tecartus在美国（第一个市场）首次上市，而EMACHMP对该产品用于同一适应证给予了积极评价。

BTK是B细胞信号转导复合物的关键信号转导分子，在恶性B细胞的发育和成熟中起重要作用。该分子介导由B细胞受体和IL-5受体启动的信号转导过程。研究发现BTK也是一种在细胞凋亡中起双重调控作用的因子。BTK抑制剂可与BTK结合并阻断后者的活性，从而阻断B细胞活化和B细胞介导的信号转导过程，并可抑制在许多血液系统恶性肿瘤中过表达的恶性B细胞的生长[41]。BTK抑制剂盐酸替拉鲁替尼（Velexbru；Ono）于2020年在日本获批上市，用于治疗3种不同类型的NHL：原发性中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤。

12月末，另一种新的BTK抑制剂奥布替尼（宜诺凯）获得NMPA优先审评并获批用于治疗2种适应证：复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和复发性或难治性MCL。

抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗（百泽安；百济神州）于2020年初在中国上市，适用于治疗既往接受过至少2种治疗药物的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。同年晚些时候，该药的第2种适应证获批并上市，用于治疗既往经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。