特应性皮炎与肠道菌群的相关性研究

余 霞，汪瀚文，刘嘉玲，杨清媛，于春水※

（1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.遂宁市中心医院，四川 遂宁 629000）

1 特应性皮炎及发病机制

特应性皮炎（Atopic dermatitis,AD）又名为特应性湿疹、Besnier体质痒疹、遗传过敏性湿疹，通常分为三个阶段：1月左右～2周岁为婴儿期，（3～10）岁为儿童期，（12～23）岁为青年期及成人期，婴儿期的特应性皮炎也叫婴儿湿疹[1]。AD是一种会影响婴儿、儿童和成人的慢性炎症性瘙痒性皮肤病[2]，它影响了全世界约20%的儿童。与AD相关的主要临床症状是红斑、渗出、抓痕、苔藓样变、水肿和丘疹等，并且AD有复杂的症状群，包括瘙痒症、干燥症、疼痛和睡眠障碍。在发达地区由于AD的流行率上升，AD已成为一个相当严重的公共卫生问题，并且在非洲和中亚等发展中地区，其患病率也在增加。AD将会影响患儿及其家人的生活质量，目前有研究表明年龄和疾病严重程度是影响生活质量的重要因素。

Strachan于1989年提出的“卫生假说”，推测如果长期处于清洁环境，缺乏对传染性病原体、共生微生物（如肠道菌群或益生菌）和寄生虫的接触，则会通过抑制免疫系统的自然发育，从而增加患过敏性疾病的易感性。Wold于1998年提出假说“过敏性疾病的增多是否与肠道菌群变化相关”。AD发病机制复杂，已有研究认为T细胞介导的免疫应答在AD的发病机制中起主导作用。目前研究AD发生的可能免疫机制主要有以下两方面：Thl/Th2失衡，主要表现为Th2活化过度；Thl7/Treg失衡，主要表现为外周血中Thl7细胞数升高，并且Treg细胞降低。肠道菌群和人体免疫系统关系非常紧密，其对免疫系统的影响作用主要表现为以下两方面：① 肠道菌群对肠道黏膜免疫系统产生影响；② 肠道菌群对肠道外免疫系统产生影响，主要表现为对B细胞、DC细胞/巨噬细胞、Thl7/Treg细胞、Thl/Th2细胞等的调控作用。AD的基本特征是Th2型炎症,介导AD发病的重要细胞因子 有IL-4和IL-13。Jisoo Kang and Dong-Soon Im等人认为短链脂肪酸的特异性受体游离脂肪酸受体2（FFA2）的激活可以减轻特应性皮炎的症状。AD的发病机制复杂，目前仍无法完全阐明，已有前瞻性研究发现，肠道微生物和AD有着非常紧密的关联。

2 肠道菌群

在胎儿期及出生后，所有体表（皮肤、口腔、肠道）都成为大量微生物的宿主，这些微生物包括细菌、古细菌、真菌和病毒。细菌比人类细胞多十倍，稳定的共生微生物群落与人类健康相关联，而共生微生物和病原菌种群的异常或者转移，可能导致人体营养不良或者发生疾病。并且肠道菌群参与身体各种生理过程的调节，例如肠道内分泌功能，细胞增殖，血管生成，各种化合物的生物合成以及毒素的消除。细胞介导的免疫途径以及肠道黏膜的发育和维持也受到肠道菌群的影响。肠道微生物群可以间接调节血液中细胞因子水平，大脑功能、人体的焦虑和压力都会受到影响。肠道菌群也会随着年龄的变化而发生变动。双歧杆菌，链球菌，乳球菌和乳杆菌是儿童早期最丰富的细菌种类，而成年人的肠道菌群中的拟杆菌和硬毛菌较多。

早期肠道微生物区系的组成和多样性与AD的发生有关。婴儿期间是肠道菌群定殖的关键时候，会影响宿主的免疫发育。婴儿肠道菌群的定殖又受到各种因素影响，包括宿主基因型，分娩方式，进食类型和抗生素/益生菌治疗。儿童早期肠道菌群失调可能是与生活方式相关和免疫介导的多种疾病的风险因素，例如哮喘、代谢性疾病和炎症性肠病。肠道微生物组的改变可能通过肠道微生物组基因的差异影响宿主免疫细胞功能的发育，特别是在患有AD的婴儿中。多项研究表明，益生菌会影响肠道菌群的组成，甚至可能发挥免疫调节作用。近一半研究表明，使用益生菌改变肠道菌群对严重的AD具有积极影响。

3 特应性皮炎与肠道菌群

肠道微生物群在整个生命中对人体健康至关重要,早期暴露（生产方式、婴儿饮食、抗生素及益生菌的使用和物理环境）都可影响肠道微生物的定植，并且影响免疫系统、肠道稳态和宿主新陈代谢。目前已有研究证明，AD患者与正常人的肠道菌群相比而言存在差异,其通过多条途径干预相关过敏性疾病的发生及发展。Song等采用16SrRNA基因检测技术检测AD患者粪便中肠道菌群，发现F梭菌内部失衡。Suzuki等发现，在生命早期机体可以通过调节肠道中双歧杆菌数量来调控IL-10进而影响AD的发生。Nowrouzian等发现，生命早期金黄色葡萄球菌定植异常及其携带的超抗原和黏附素基因与后期发生AD相关。Lee等发现，AD患儿的肠道菌群与正常人存在差别，且宏基因组分析揭示，AD患者肠道菌群中免疫发展相关的功能基因与正常人存在差异。

益生菌是活的微生物，可以使肠道微生物区系多样化，特别是在发育的早期、关键阶段，从而潜在地影响免疫系统和预防AD。益生菌经过调节肠道细菌组成和/或活性来刺激及稳定免疫系统。已提出的益生菌机制包括改变先天免疫系统，如诱导调节性T细胞发育和改变Toll样受体（TLR）的表达。越来越多的证据表明，益生菌不但有益于Th1或Th2介导的炎症疾病的治疗，而且能够诱导有益的Treg细胞调节免疫平衡。肠道菌群被证明调节和维持树突状细胞的数量和功能，通过这些树突状细胞能够调节不同的幼稚CD4+T细胞对特定Th细胞群体的反应。在动物和人体临床试验的研究中表明，益生菌具有预防或治疗特应性皮炎的潜力。葡萄球菌、链球菌、乳球菌、乳杆菌和双歧杆菌在治疗AD方面表现出最大的潜力。So Hyun Ahn等认为戊糖乳杆菌对变应原致敏的AD可能是有效的，并且益生菌的施用可能有助于缓解变应原致敏的AD的症状。

4 肠道菌群与特应性皮炎治疗

尽管目前很少有证据证明益生菌可以预防或治疗AD，但它可能成为未来“后抗生素”时代的一种替代药物。益生元被进一步作为肠道微生物区系用作营养的非消化性、非生命性碳水化合物，它们是人类肠道无法消化的食物成分，但被消化道中的微生物代谢和利用。基于现有的安全和有效性证据，对于无法母乳喂养可能患AD的高危婴儿，无论是母亲在产前还是婴儿在产后，都建议适当补充益生菌。但也有研究表明，目前不建议常规使用益生菌作为预防过敏性疾病的干预措施，建议可能患湿疹的高危婴儿使用。

5 总结

本文探讨了AD的发病机制及其与肠道菌群的关系，肠道菌群可通过调节免疫系统来影响AD的产生及发展。未来通过结合微生物群成功治疗AD，不仅有可能促进我们对AD发病机制的理解，而且还将极大地扩大AD的局部治疗选择范围。但是，由于肠道微生物群的复杂性和这一研究领域不断发展的新技术，需要进一步的研究来阐明肠道微生物区系在AD发病机制中的作用。