光学相干断层扫描血管成像术在早期青光眼诊断中的优势

方林，陈臻,2，张希瑞

1. 云南省第一人民医院 眼科，云南 昆明 650032；2. 昆明理工大学 医学院，云南 昆明 650032

引言

青光眼是一组以视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病，是全球范围内主要致盲性眼病之一，目前已经严重威胁到人类的视觉健康及视觉质量。发病率呈现逐年上涨的趋势，据推测到2040年全球青光眼患病人数将超过1.1亿[1]。大部分的青光眼患者通过门诊筛查眼压或视野检查异常获得初步诊断，在确诊过程中发现神经纤维层厚度异常、视野丢失，但此时基本已是青光眼中晚期的改变。随着人们对视觉质量重视程度的增加，早期青光眼的诊断显得越发重要。其发病机制尚不清楚，但大部分学者的观点认为，从机械损伤的角度，患者眼内压（Intraocular Pressure，IOP）的增加会影响视网膜血管的灌注及感光细胞的功能丢失。近年来，青光眼患者的血流灌注情况得到了更多的重视，Munk等[2]研究发现神经纤维层（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）缺损的青光眼患者，扇形区域内可见局部血管密度减少或视网膜色素上皮细胞（Retinal Pigment Cell，RPC）脱落，且血管密度减少和RNFL变薄的程度在视乳头周围不同区域有所不同，且RNFL厚度下降的发生似乎与血管密度变化和功能性改变密切相关。

光相干断层扫描血管成像术（Optical Coherence Tomography Angiography，OCTA）是基于检测血流来构建视网膜血管网图像的一种快速成像方式[3]，是一种非侵入性成像技术，能够提供视网膜和脉络膜血流灌注系统的三维成像。OCTA作为青光眼早期诊断的检测工具，越来越被重视。本文就OCTA在青光眼早期诊断中的临床应用进行综述。

1 OCT-A的技术原理

OCTA的技术原理是基于视网膜及脉络膜血管中存在流动的红细胞，对同一平面进行反复的相干光层析扫描；通过SSADA算法，获取视网膜上每个点的光学相干断层成像（Optical Coherence Tomography，OCT），通过不同时间由血流灌注红细胞在血管内运动和静态周围组织之间产生的图像对比来检测变化信号；并据此在同一位置重复采集OCT图像来获取和计算，通过评估数个相同层面OCT图像之间信号差异，识别血流中红细胞流动在不同时间出现的较大变化所致的图像[4]，进行血管结构的三维重建。与标准结构OCT相比，OCTA不仅可以分析反射光的强度，还可以通过重复捕获并将视网膜血管中每个运动粒子（红细胞）OCT图像的变化和静态周围组织之间产生图像进行对比，从而描绘出血管的形态及血流动力学的改变[5]。OCTA对初始检查数据分析通常基于分层生成的图像，分层图像是3D组线扫描数据的断面图。该剖面由前部和后部视网膜以及脉络膜界线界定，这些界线之间的 OCTA 信号显示为二维图像，显示灌注的脉管系统。由于横向分层的方向，它被称作为“en face图像”，由此产生的图像给人一种面朝视网膜的印象，阅片者可以更直观地得到视网膜分析的相关印象，更有利于临床的诊治。

2 OCT-A的优势

我院使用的海德堡SPECTRALIS OCTA算法基于一种不同的方法。静态组织和灌注血管的OCT信号变化遵循两种不同的分布，这些分布可通过理论推导和观察得出（包括测量噪声源）。通过分析分布规律和短时间一系列的样本，可以确定该样本位置处的信号是否与两种分布中其中一种对应。SPECTRALIS OCTA算法就是基于这种概率方法，该算法计算指定像素遵循灌注脉管系统（血流）的OCT信号分布，而不是静态组织分布二者的概率。

许多疾病在发病早期，其血流动力学会发生一些不易察觉的改变，在标准OCT或常规眼底照相中无法得到明确的证据。在OCTA出现之前，眼部血管类疾病主要基于注射造影剂的眼底荧光素血管造影（Fundus Fluorescein Angiography，FFA）和/或吲哚青绿血管造影（Indocyanine Green Angiography，ICGA）进行诊断，这些技术可以提供视网膜或脉络膜中脉管系统的二维视图。但有部分患者因全身情况差，如高血压、高血糖、肝肾功能异常；固视差；或有部分患者存在造影剂过敏等问题，无法接受常规的造影检查而不能得到及时有效的治疗。并且在临床工作中如需观察局部血流动力学改变以判断疾病的进展，患者可能无法配合频繁的造影剂注射类侵入性检查，而相比此类侵入性检查，OCTA是一种非侵入性诊断方法，可以作为频繁监测以及筛查视网膜血流动力学及血管形态的有效工具。OCTA利用其快速显示眼底血管形态，可提供不同层次的血管形态信息，无创，无需注射造影剂，不用考虑过敏，不受血压、血糖、全身疾病的影响的特性，可对此类患者提供有效的支持证据[6-7]。能更高效地运用OCTA，可以进一步扩大研究领域，提高疾病的早期诊出率，为早期的精准治疗提供有利证据。OCTA 的核心原理是检测在不同时间由血细胞在血管内运动引起的OCT 信号变化，这些信号变化是通过在同一位置重复采集OCT图像来获取和计算。在评估眼睛图像中的这种变化时，重点考虑扫描采集期间的眼球运动是否导致图像中出现牵连运动。这种运动导致静止组织的OCT信号随时间逐渐变化（眼球漂移）或者突然变化（眼跳），因此需要考虑对信号变化校正。当牵连运动足够小（眼球漂移），使得连续 OCT 图像有充分的空间重叠，静态组织内部产生的OCT信号变化，可以通过图像处理（譬如图像配准）来加以校正[8]。这种特性保证了部分视力较差、难以配合固视检查的患者能够被准确检测追踪到同一位置的病变变化。这一模式有效弥补了患者因固视差所引起的测量偏差。

3 OCT-A在早期青光眼中的应用

青光眼发病机制至今尚不明确，高眼压导致的眼部灌注不足可能与其早期的视力丢失存在着一定的关系。大多数研究认为，IOP的升高对视乳头会产生机械性的压迫，导致血流灌注降低。并且由于眼部的供血主要来自视网膜血液循环系统和脉络膜循环系统，两者在青光眼的发病过程中会发生不同程度的损伤[9]。早期青光眼常常无明显体征及症状，且缺少相应有效的监测手段，容易被人们所忽视[10]。当视盘周围血管受到眼内压力的改变时，会引起视盘周围神经细胞的供血障碍，从而进一步导致神经细胞的功能障碍甚至不可逆的凋亡。OCTA作为一种新型的血流成像的检查方式，为监测原发性青光眼早期眼底损害提供了新的手段，在血流层面上揭示了青光眼的发病机制[9]。OCTA在黄斑病变中的诊断已经成为现今黄斑病变诊疗的主力军，其在黄斑病变的早期能够敏感地判断黄斑区血管网的改变，并可相对准确地分辨异常血管的来源，帮助临床医生准确地判断及诊断疾病发病原因、疾病发展及转归，给予精准的诊治，以让患者能够得到最好的预后。但在临床研究中发现，许多青光眼早期的患者，也可利用OCTA做出早期诊断，让此类患者在病变的早期即得到有效的重视及个性化的精准治疗。OCTA视盘报告可以分层分析放射状盘周毛细血管丛、单独RNFL血管网分析（图1）以及单独神经节细胞层（Ganglion CellLayer，GCL）血管网分析（图2）。

图1 分层分析放射状盘周毛细血管从、单独RNfl血管网分析的OCTA 视盘报告

图2 单独神经节细胞层血管网分析的OCTA 视盘报告

OCTA的又一优势在于可在同一界面中显示同一检查位置对应的视网膜红外成像，并分别显示对应位置横断OCT结构，OCTA程序可以同时叠加相应位置纵横正交结构的血流数据。在手动模式下，可以由检查者或阅片者手动调整感兴趣的层面，并通过手动滑块调整血流叠加信号的强弱，以更加准确地显示血流信号与相应解剖结构的关系，可以让读图者更加清晰地辨别伪迹。

视网膜血管网络可以分为几个层面的血管丛。为了精确地检测和管理视网膜血管状况，准确地辨别不同层次的视网膜血管丛很重要。同样重要的是，分层能够连续表示视网膜和脉络膜脉管系统，以便在图像检查期间不会错过可能的血管异常。为了在深部血管丛更好地区分两种不同的毛细血管丛，Campbell等[11]表明，可以根据血流密度剖面的最小值来定义分层边界。OCTA系统分层定义遵循中间毛细血管丛（Intermediate Capillary Plexus，ICP）和深部毛细血管丛（Deep Capillary Plexus，DCP）的概念。OCTA还将神经纤维层血管丛（Nerve Fiber Layer Vascular Plexus，NFLVP）与浅层血管丛（Super ficial Vascular Plexus，SVP）分开。结合无血管复合体、脉络膜毛细血管分层和脉络膜分层的定义，从而实现视网膜的持续体现。从技术层面上进一步地支持了对青光眼患者血流供应及微血管改变的观察，达到对青光眼患者的早发现、早诊断、早治疗的目的。

青光眼患者由于眼压的机械原因，神经细胞变得脆弱，其对应的毛细血管在青光眼的进展过程中也日益变得脆弱，毛细血管中血流的速度逐渐减缓乃至无灌注，OCTA则可以便利地用于临床无创并快速地检测青光眼患者的血管变化（图3），有助于青光眼病情进展的临床随访评估，并且可以将RNFL层的血管网单独分析，有效避免了GCL层血管网的“损有余补不足”，确保了早期青光眼筛查的准确性。在OCTA的检查过程中，其程序反复扫描同一位置血管，并对其进行对比锁定，使得连续 OCT 图像有充分的空间重叠，以体现静态组织内部产生的血流信号变化。

图3 青光眼早期患者视盘RNFL层扫描单独分析

视网膜血管面积与其分布部位相关。在视盘视网膜血管的OCTA图像上，正常眼和青光眼均表现为无灌注区。在视盘旁视网膜血管的OCTA图像上，正常眼中表现出丰富的微血管网，而在青光眼患者中则表现为低灌注的微血管网形态[12]。OCTA提供灵活的扫描模式可供选择，可根据病变需要选择多样的扫描密度和范围。10°×10°（2.9 mm×2.9 mm） 扫描模式，各向同性的横向分辨率为5.7 μm/像素（512 A-扫描×512 B-扫描），提供最小毛细管可视化需要的分辨率。考虑到这些最小毛细管的直径（约8 μm）[13]，较低分辨率的扫描可能会降低图像解释的可信度，这种高分辨率扫描（5.7 μm/像素）有助于对毛细血管水平的血管异常进行更详细、更准确的评估。OCTA可以定量、客观地测量视盘的血管密度，提供视网膜脉管系统、脉络膜脉管系统的血流动力学数据，OCTA以其检查无风险，检查速度快、可重复性高、并可结合RNFL厚度测量进行分析的特点（图4），可以为青光眼的早期发现及诊断提供客观准确的循证学检查依据。

图4 同一患者OCTA与RNFL层厚度分析

4 总结

青光眼属于眼科常见的高发型致盲性疾病，它可造成不可逆的视神经损伤凋亡及严重视野损伤。随着社会的进步及人们对生活质量的期望值提高，早期诊断、早期干预及治疗青光眼的需求也越来越大。患者广泛需求一种既能够在短时间得出结果，又能减少创伤的检查方式来排查自己的眼部疾病及降低失明风险。但其病变的早期除神经纤维层厚度外，并无有效的客观检测依据。许多患者在发现主观的视野缺损之后，至医院检查时已发生了视神经细胞不可逆的损伤及凋亡。既往青光眼结构改变临床上一般是应用OCT扫描视盘周围神经纤维层厚度来进行评估[14-15]。Tan等[16]应用频域OCT 测量不同程度视野缺损的各期青光眼患者，结果证实视网膜神经纤维层厚度随着病情的不断加重而变薄。故在青光眼的传统诊断中，发现眼压异常的患者，将进行神经纤维层与视野的检测。神经纤维层的明显变薄和典型的视野缺损可明确青光眼的诊断。而随着社会发展的日新月异，人们对眼部健康的需求越来越高，眼科的常规体检也变得越来越普及。眼科门诊的就诊量日益增加，早期准确快速地诊断疾病不仅仅是医务人员要面对的问题，也是患者们最为急切的需求。

有研究证实，青光眼患者的视神经结构的损害早于视野的缺损。近几年的研究表明青光眼视乳头周围血管损伤表现在视网膜的不同层面上，Richter等[17]发现视乳头周围区域表层微循环明显减少，并且视乳头周围灌注参数对青光眼的诊断能力高于黄斑区灌注参数。然而，Silva等[18]发现视乳头周围深层及浅层均出现微血管减少、血流减少的现象。Kohmoto等[19]对于原发性开角型青光眼研究表明，病情越重，视网膜外层的视神经乳头（Optic Nerve Head，ONH）血流量、组织平均模糊率（Tissue mean Blur Ratetissue，MBR-T）和视乳头周围血管密度降低越明显，MBR-T与视乳头周围血管密度显著相关，同时MBR-T在监测病情进展时ONH血流的减少方面是最佳的指标。Lee等[20]最新的报道中提到视乳头旁萎缩区域被定义为局部扇形毛细血管脱落，分为包含Bruch膜（Bruch Member，BM）、下方脉络膜的区域和不含BM和脉络膜的区域，微血管脱落在脉络膜的区域表现更为普遍，颞下部最明显，且与脉络膜的区域、下方脉络膜的区域的面积和视野损伤有关。

血流密度的测量为探索青光眼患者视神经病变的结构功能与血流灌注之间的关系提供了有效的研究手段。FFA和ICGA都是侵入性诊断方法，需要注入造影剂，因此不能在每个患者和/或每次患者就诊时进行。并且患者对每次检查都要进行有创检查有抵触心理。相比之下，OCTA弥补了常规血流检查，如FFA及ICGA等侵入性检查频繁注射造影剂等缺陷，可以作为频繁监测甚至筛查视网膜血管情况的有效工具。并提供了FFA和ICGA图像所缺失的重要三维结构信息和血管信息。但FFA及ICGA等检查在血管壁功能方面却有不可或缺的作用，准确观察不同分子量的荧光素是否从血管内渗漏，依然是不可替代。换句话说，FFA、ICGA成像和OCTA图像在信息和诊断价值上相互补充。但在既往的研究当中，原发性青光眼的早期改变并不涉及血管通透性的改变，而更多的是因为其机械原因导致血管受压后变形导致相应区域神经细胞产生缺血缺氧，故在原发性青光眼的诊断中，基本未采用血管造影类检查。随着OCTA的问世，也印证了早期学者青光眼的进展与血液灌注的变化有关[21]的猜想。在Grieshaber等[22]发现根据视盘的血管密度改变诊断原发性青光眼的敏感度为94.44%，特异性为91.67%，开启了青光眼评估的新模式。有研究发现发现使用OCTA发现原发性开角型青光眼患者视盘血管密度明显低于正常对照组，并与青光眼所致神经受损严重程度有显著相关性[23-24]。通过比较原发性开角型青光眼患者中视盘周围血管密度与黄斑区血管密度的诊断能力，发现视盘周围血管密度与黄斑区血管密度均有诊断青光眼的能力。OCTA测得的黄斑区血管密度、黄斑RGC层厚度、黄斑全层厚度，均与视野MD值具有较高的相关性，均具有较高的青光眼诊断效能[25]。

综上所述，OCTA作为一种最新型的视网膜血管成像技术，中外众多学者的研究表明，它可以快速、无创、定量、定性地评估视盘区和黄斑区血管概况[26-27]，为青光眼患者早期得到准确的诊断、及时的干预提供了更确切的客观数据。

5 展望

OCTA可以同时利用相关软件对血流变化与视网膜神经纤维层、神经节细胞层厚度变化之间的关系进行严谨研究，旨在开发基于OCTA分析的优化青光眼诊断的方法。研究还重点探索从量化分析和直观显示两个方面评估进展的稳健方法，用于评估早期青光眼的损伤。人工智能作为促进早期和自动检测血管变化和预测疾病进展的手段也在探索中。