某院抗肿瘤药物临床试验方案偏离的回顾性研究*

叶丽君，蔡淑帆，林能明，王飞

(浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 1.临床试验管理办公室； 2.浙江省临床肿瘤药理与毒理学研究重点实验室，杭州 310006)

方案偏离(protocol deviations，PD)是指任何有意或无意偏离和不遵循经伦理委员会批准的试验方案规定的治疗规程，检查或数据收集程序的行为[1]。由于临床试验涉及多方参与和协作，包括申办方、医院研究团队、受试者，以及其他服务供应商等，导致方案偏离发生的不可避免性和多变性[2]。抗肿瘤药物是全球新药研发热点，2018年国家药品监督管理局药品审评中心共受理457件新药申请，其中抗肿瘤药品213件，占46.6%[3]。由于抗肿瘤药物临床试验方案设计复杂，研究周期长，方案违背多，以及肿瘤受试者耐受性和预后差，因此抗肿瘤药物临床试验中的方案偏离尤其值得关注，应尽量避免及减少方案偏离，保护受试者安全及提高临床试验质量[4]。在本研究中，笔者回顾性调查和分析了本机构抗肿瘤药物临床试验中方案偏离的情况，为今后相关临床试验项目预防方案偏离和做好方案偏离后的管理提供借鉴，促进临床试验高质量发展。

1 资料与方法

1.1资料来源 从我院临床试验管理平台收集2017—2019年研究者上报的抗肿瘤药物临床试验项目的方案偏离报告及相关资料。本研究纳入的试验项目均为注册申报类项目，不包括研究者发起的临床研究，试验研究类型覆盖Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

1.2研究方法 依据2020版《药物临床试验质量管理规范》、2012 ICH E3、2010 年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、ICH E6(R2) 等法规，采用Excel2016 统计描述发生方案偏离例次，按照方案偏离类型，责任主体，是否造成显著影响进行归类分析。

2 结果

2.12017—2019年度机构抗肿瘤药物临床试验基本情况 2017—2019年度本机构开展的抗肿瘤药物临床试验项目共18项，共筛选受试者137例，入组受试者75例，其中15项(83.33%)为Ⅲ期药物临床试验项目，16项(88.89%)的研究药物为治疗用生物制品。

2.2方案偏离类别情况 方案偏离上报共120例次，其中研究者责任占56.67%(68/120)、受试者责任占29.17%(35/120)、申办方责任1.67%(2/120)、申办方和研究者共同承担责任占12.50%(15/120)。

最常见的方案偏离为研究程序/评估问题不符合流程，占42.50%(51/120)，其次是研究药物使用或管理不当，严重不良事件(serious adverse event，SAE)上报不及时，受试者访视/检查超窗，生物样本采集与处理相关问题，违反入选标准或符合排除标准入组，未见知情同意书签署，违禁用药方面的方案偏离。显著影响受试者权益/安全的方案偏离占3.33%(4/120)，显著影响关键数据的完整性/准确性方案偏离占0.83%(1/120)，见表1。

3 讨论

国际人用药品注册技术协调会(international conference on harmonization，ICH)、美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局等关于方案偏离的定义以及严重程度的分级均未明确[5]。直到2012 ICH E3指导原则：临床研究报告的结构和内容问与答中(ICH E3 Q&A)明确了方案偏离的定义为：在试验方案定义的试验设计或流程上的变化，分歧或者背离。重要方案偏离[6]是指一部分可能严重影响试验数据完整性、准确性和/或可靠性的，或者显著影响受试者权益、安全或健康的方案偏离。2019年中国共登记了474项肿瘤药物临床试验，占同期全部药物临床试验的21.8%[7]。我院药物临床试验的分类中，抗肿瘤药物的临床试验项目数量位于我院首位，因此减少该类药物临床试验项目的方案偏离，对提高项目质量具有重要的意义。

表1 方案偏离类别情况统计表

3.1方案偏离原因及严重程度分析

3.1.1研究程序/评估不符合流程 随访周期长，每次随访需完成的检查和评估内容多是抗肿瘤药物临床试验项目实施过程中的特点和难点，因此违反既定的研究程序/评估的方案偏离所占比例最高，为42.50%，与魏立璇等[8]报道的情况相似。

在该类方案偏离中未进行生命体征/实验室检验检查42例次，其中18例次是由于受试者不便而未回到本中心进行随访，为确保受试者安全，研究者经与申办方沟通后，同意其在当地医院进行安全性访视检查，但由于需检查的项目较多，以及当地医院的检查套餐与本中心不一致，故漏做了相关检查，如生化检查中肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、镁等；另外24例次生命体征/实验室检验检查未做，如促甲状腺素、淀粉酶、心电图、体温等，主要原因是临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)工作经验不足，未对随访时需做的检查项目清单进行整理，或研究者因临床工作忙而未仔细核对检查项目清单。这类方案偏离未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

未进行末次访视或提前退出安全性访视共计5例次，主要原因是受试者肿瘤疾病进展而结束用药，已完成规定的评估和检查，但受试者健康状况差，无法来院完成末次随访，这类方案偏离未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

影像学评估不符合要求的方案偏离4例次，方案规定“实体肿瘤按照RECIST v1.1 标准记录肿瘤靶病灶和非靶病灶，要求的影像学评估手段为平扫/增强电子计算机断层扫描、正电子发射断层显像仪或磁共振检查且要求用药前后检测手段一致”，其中1例次影像学评估疾病进展，未进行复查，直接让受试者出组，后经复查发现前次评估有误，故显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，属于重要方案偏离。另1例次筛选期研究者肿瘤分期评估有误，影响正确的分层随机，与申办方医学部讨论，因该项目是开放性试验，不涉及剂量调整，并及时上报数据部门，故认为未显著影响受试者权益/安全和数据的完整性/准确性，不属于重要方案偏离。其他2例次前后影像学评估手段不一致，这类方案偏离未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

3.1.2研究药物使用或管理不当 研究药物使用或管理不当所造成的方案偏离占16.67%。在该类方案偏离中与研究药物剂量错误有关的方案偏离为7例次，其中3例次药物剂量过量均为受试者发生某一不良事件后，研究者未按方案规定的剂量调整策略进行剂量减半，责任人为同一研究者，虽未出现因剂量过量导致的相关不良事件，但对受试者权益/安全存在潜在的显著影响，故属于重要方案偏离；4例次药物剂量偏低是由CRC将肌酐清除率录入错误或研究者计算公式使用错误而导致，剂量偏差在5%以内，未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

与抗肿瘤药物的配置和使用时间有关的方案偏离为11例次，其中1例次为配置浓度略低于方案规定的最低浓度；7例次研究药物输注时间与方案规定不一致；3例次受试者在家服药时未按规定每日上午服药，因均未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

与研究药物发放和回收管理有关的方案偏离2例次，1例次为研究者书写研究药物处方时，将药物编号书写错误，从而导致药物发放错误，因该试验为一项单臂研究，故未对受试者造成任何影响；1例次为受试者遗失剩余药物，从而导致未能回收剩余药物，因均未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

3.1.3SAE记录与报告问题 SAE记录与报告问题所造成的方案偏离占15%。1例次因研究者未严格按照方案对于“无论与研究药物关系如何，直到末次用药30 d后发生的SAE均需记录”的要求，漏记SAE，监查发现后，研究者将漏报的SAE重新上报。15例次SAE未在研究者获知的24 h内上报至申办方，属于同一个临床试验项目，原因在于CRC按常规流程将SAE报告通过电子邮件发送给监查员(clinical research associate，CRA)，而该项目的方案有特殊规定：必须将SAE输入至电子数据采集系统(electronic data capture，EDC)中，才认为上报至申办方，项目启动时申办方CRA未对研究团队进行该特殊规定的培训，且CRA未及时发现SAE报告流程不符合要求；2例次SAE报告因传真失败而未能及时上报至药监部门，后通过邮寄方式递交至药监部门。上述18例次方案偏离虽然上报时间未符合GCP规定的时限要求，但因均未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

3.1.4受试者访视/检查超窗 受试者访视/检查超窗所造成的方案偏离占14.17%。其中8例次由于春节等假期受试者不愿按时来院随访/检查，9例次由于研究者窗口时间点计算有误造成，如部分检查未满足用药前48 h等，由于超窗时间最长不超过5 d，均未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

3.1.5生物样本采集与处理问题 生物样本采集与处理所造成的方案偏离占8.33%。该类方案偏离包括因治疗方案改变无需采样时仍按原方案采血2例次，未及时寄出样本而丢失血样1例次，遗漏采集样本2例次，样本采集超窗2例次，样本处理过程不符合实验室手册3例次(其中1例次属于实验室手册设计有误)，此类方案偏离均未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于重要方案偏离。

3.1.6入选/排除标准问题 违反入选标准或符合排除标准所造成的方案偏离占0.25%。其中1例次为筛选期白细胞3.59×109·L-1，未在方案规定的(4.0～15)×109·L-1(组长单位的正常值范围)范围内，但在本中心的正常值范围(3.50～9.50)×109·L-1内，故与申办方医学部沟通后，申办方将对方案入选标准进行相关修改；2例次为筛选期伴随用药(硫酸亚铁、非甾体类抗炎药)未满足清洗时间要求而提前筛选或入组，与申办方医学部讨论，认为该2例次不影响受试者安全/健康和数据完整性/准确性，故继续按方案流程进行临床试验。上述3例次方案偏离虽然属于入选/排除标准问题，但经过详细分析，因均未显著影响受试者权益/安全和数据完整性/准确性，故不属于严重方案偏离。

3.2方案偏离责任方及改进措施 抗肿瘤药物临床试验方案偏离无法完全避免，且越是方案设计严格的临床试验项目，出现方案偏离的概率就越大，方案偏离会降低项目质量，应引起申办方和研究者的重视。引起方案偏离的原因各不相同，经过分析，研究者责任占56.67%、受试者责任占29.17%、申办方责任1.67%、申办方和研究者共同承担责任占12.50%。因此参与临床试验的各方应按照自身的职责，预防、发现和管理方案偏离，采取相应的措施减少方案偏离，切实保护受试者权益/安全，确保临床试验数据的完整性/准确性。

3.2.1申办方 申办方是临床试验的第一责任人，负责临床试验的发起、申请、组织、资助和监查。目前临床试验方案基本上由申办方提出，但申办方应与各中心研究者进行充分讨论和沟通，在保证科学性的基础上，尽可能考虑实际可操作性。虽然本次研究中方案偏离的申办方直接责任所占比例不高，但随访/检查超窗和检查未作的方案偏离有可能就是由于方案设计中过高的检查和随访频率造成的，申办方负有间接责任。部分申办方和研究者的临床试验设计能力有限，特别是创新性试验设计，一方面体现在方案缺乏科学性、可行性和伦理考量，对药物疗效和安全性的评价指标选择及随访安排不合理；另一方面体现为创新性不足，对于同一靶点或同一类型的药物多参照国外类似的方案设计，缺乏对本土因素的考量，这些共同导致了方案偏离增加[9]。因此申办方减少方案偏离的主要策略是合理制定方案和方案偏离处理计划(trial-specific protocol deviations handling plan，PDHP)[10]。申办方应通过召开方案讨论会，广泛收集各方意见，合理制定方案外，还应在项目启动前基于风险控制制定试验方案偏离处理计划。该计划应描述如何对方案偏离进行预防、发现、追踪、分类，明确各方职责，并在各分中心的启动培训会上对研究者进行充分培训。特定的重要方案偏离在某种程度上是由试验设计、关键流程、受试者保护措施，以及试验数据的分析计划所决定的，因此需要具体情况具体分析。在项目实施阶段，申办方应对各中心的方案偏离进行周期性回顾和汇总，并定期反馈至各中心的临床研究团队，供各中心借鉴[11]。

3.2.2研究者 研究者是方案的具体实施者，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任。在本次方案偏离研究中，研究者责任所占比例最高，因此降低由研究者引起的方案偏离至关重要。研究者减少方案偏离的主要策略是事前培训、事中规范操作、事后整改并总结。首先临床研究团队在项目开展前确保参加试验的研究医生，研究护士，研究药师、CRC或相关医技人员均熟悉各自授权范围内的操作，避免一些因不熟悉试验流程而导致的方案偏离等；其次临床试验过程中规范操作，并对监查、稽查、机构质控发现的方案偏离进行及时整改，主要研究者应将方案偏离通报给研究团队的其他研究者，避免同类方案偏离的重复发生；最后优秀的研究团队还应培养研究者发现方案偏离的能力，善于使用质量管理工具等相关工具进行质量持续改进，预防和减少方案偏离。

3.2.3受试者 受试者是临床试验的试验对象，是临床试验获益和风险的承担者。肿瘤疾病的受试者一般预后较差，因此这些受试者对参加抗肿瘤药物临床试验接受程度高，并且对方案的依从性较好，但由于试验过程需要检查和随访次数多，在受试者体力状况不佳，或疾病进展时，他们往往无法或不愿来中心随访和检查，故随访超窗、检查超窗、检查未做等是受试者引起的最常见的方案偏离，这与SASADA等[12]所报道的一致。基于受试者权益保护和自愿参加原则的考虑，对于受试者引起的方案偏离，研究者无法强行要求受试者遵从方案流程，故申办方和研究者在商讨方案设计时应充分体谅受试者的处境，进行人性化考虑；研究者在选择受试者时，评估受试者依从性和充分知情告知，从而最大限度地减少方案偏离或降低方案偏离的严重程度。

方案偏离是药物临床试验数据核查中常见的缺陷[13]，在抗肿瘤药物临床试验中，方案偏离更是不可避免的，因此针对抗肿瘤药物临床试验的特点，做好方案偏离的预防、发现、分析、追踪和处理工作，以切实保护受试者权益/安全，提高临床试验质量。