1例癌症疼痛伴肝功能不全患者的镇痛治疗分析与监护*

王珊，李志浩，张程亮

(1.湖北医药学院附属国药东风总医院药学部，十堰 442008；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

疼痛是恶性肿瘤患者常见的伴随症状，新发癌症患者中30%～60%伴有不同程度的疼痛，而晚期患者则60%～90%都存在疼痛问题[1-2]。癌症疼痛(癌痛)患者常由于疾病本身和其并发症的进展，以及放化疗对内脏器官造成的损害而导致肝肾功能不全，进一步影响镇痛药物在体内的代谢和排泄，从而对药物疗效和安全性产生影响[3]。如何为这类患者选择合适的镇痛药物，提高镇痛效果的同时减少药源性损害，是临床需要慎重考虑的问题。本文介绍临床药师参与1例肝功能不全癌痛患者的镇痛治疗，通过分析患者病情，协助医师调整镇痛治疗方案并监护癌痛治疗过程，取得了满意效果。

1 病例摘要

1.1基本信息 患者，女，65岁，身高160 cm，体质量52 kg。因“直肠肛管腺癌术后末次化疗后1周、骶尾部疼痛”于2018年9月20日入院。2013年7月20日患者因“便后滴血半年”就诊，确诊直肠癌，行手术治疗，术后分期：直肠腺癌pT1N0M0Ⅰ期，后未行其他治疗。2017年8月10日患者右侧骶尾部区域胀痛，进行性加重。PET-CT示盆底术区偏右侧代谢增高软组织密度影，局部复发可能性大，并可能累及右侧坐骨体及梨状肌。遂行局部姑息放疗及FOLFOX方案化疗6周期，期间进行镇痛治疗，具体药物不详，骶尾部疼痛有缓解。2018年2月24日复查病情进展，后行FOLFIRI方案化疗6周期、雷替曲塞单药化疗2周期，联合唑来膦酸治疗，患者耐受可。2018年9月12日完成末次化疗，骶尾部和臀部肌肉胀痛，予盐酸羟考酮缓释片80 mg，po，q12h；塞来昔布胶囊200 mg，po，bid；普瑞巴林胶囊75 mg，po，bid；控制疼痛，疗效欠佳，疼痛数字分级法(NRS)评分5～6，爆发痛每天3～4次。患者乙型肝炎(乙肝)10余年，过敏史无特殊，否认家族遗传史，无吸烟饮酒史。

入院查体：体温(T)36.7 ℃，脉搏(P)105次·min-1，呼吸率(R)16次·min-1，血压(BP)114/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，NRS评分5～6。神志清楚，面容正常，全身浅表淋巴结未见肿大，皮肤无黄染。骶尾部胀痛，偶有刺痛，臀部肌肉肿胀，跛行。腹部无明显压痛和反跳痛，双肾区叩击痛(-)，Murphy(-)，双下肢无水肿，肠鸣音正常。血生化示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)62 U·L-1、天冬氨酸氨基转移酶(AST)39 U·L-1、碱性磷酸酶(ALP)319 U·L-1、总胆红素(T-BiL)37 μmol·L-1、直接胆红素(D-BiL)21 μmol·L-1，其余正常；乙肝表面抗原245.60 U·mL-1、乙肝核心抗体(+)、乙肝病毒DNA定量(-)；血常规、凝血功能正常。入院诊断：难治性癌痛；直肠腺癌综合治疗后多发转移(骨盆、肺)；肝功能异常。

1.2治疗过程 入院第1天，动态评估患者疼痛，NRS评分5，活动时有加重，继续给予盐酸羟考酮缓释片80 mg，po，q12h；塞来昔布胶囊200 mg，po，bid；普瑞巴林胶囊75 mg，po，bid；期间爆发痛3次，予吗啡注射液10 mg皮下注射(hypodermic injection，ih)解救。第2天，盐酸羟考酮缓释片加量至100 mg，po，q12h；其余治疗不变，NRS评分3，爆发痛2次。第3天，患者嗜睡，NRS评分2～3，爆发痛2次。第4天，患者嗜睡、乏力、厌食，血生化结果示ALT 112 U·L-1，AST 64 U·L-1，ALP 424 U·L-1，T-BiL 67 μmol·L-1，D-BiL 35 μmol·L-1；自身免疫性抗体检测(-)。肝胆腹膜后磁共振(MRI)示肝脏多发结节状低密度影，考虑转移性病变；胆囊、脾脏、胰腺、双肾未见明显异常。临床药师建议停用塞来昔布胶囊和普瑞巴林胶囊，并将盐酸羟考酮缓释片替换为芬太尼透皮贴剂，医师采纳。镇痛方案调整过程和NRS评分见表1。第7天，NRS评分4，血生化ALT 103 U·L-1，AST 51 U·L-1，ALP 356 U·L-1，T-BiL 54 μmol·L-1，D-BiL 28 μmol·L-1。第10天，NRS评分2，血生化ALT 76 U·L-1，AST 38 U·L-1，ALP 248 U·L-1，T-BiL 34 μmol·L-1，D-BiL 18 μmol·L-1。第13天，NRS评分2，血生化ALT 42 U·L-1，AST 30 U·L-1，ALP 147 U·L-1，T-BiL 18 μmol·L-1，D-BiL 7.6 μmol·L-1。第16天，患者精神状态良好，NRS评分2，要求出院。随访1个月，患者肝功能维持稳定，疼痛控制良好。

表1 患者镇痛方案调整和NRS评分

2 讨论

2.1患者肝功能不全的原因 该患者末次给予雷替曲塞化疗后第8天入院，入院诊断肝功能异常，第4天复查血生化，提示肝功能不全进展。该患者肝功能不全的原因可从以下几方面进行分析。

2.1.1基础疾病 患者的基础疾病如肝炎、肿瘤肝转移等均为肝功能不全的高危因素[4-5]。该患者于2013年7月20日确诊直肠腺癌，既往乙肝病史10余年，本次入院乙肝病毒DNA定量(-)，无饮酒史，自身免疫性抗体全套检测正常，但入院第4天影像学检查显示肝脏多发结节状低密度影，考虑转移性病变。因此，该患者肝功能不全不能排除肿瘤肝转移的影响因素。

2.1.2肿瘤治疗 患者自发病以来，行局部姑息放疗和FOLFOX、FOLFIRI等多种方案化疗。末次化疗方案为雷替曲塞单药化疗(第2周期)，根据说明书和相关文献报道[6-7]，雷替曲塞导致的ALT和AST的可逆性升高发生率分别为14%和16%，通常为无症状和自限性，发生时间多出现在化疗第2周期。患者肝功能异常的发生与雷替曲塞的化疗存在合理的时间关系，因此该患者前期所接受雷替曲塞的化疗可能也会对肝脏造成一定损害。

2.1.3其他药物 患者入院前1周开始使用塞来昔布、普瑞巴林和羟考酮进行镇痛治疗。塞来昔布属于非甾体类抗炎药，此类药物具有广泛的肝损伤作用。文献报道，塞来昔布肝毒性的发生率(0.8%)，与其他非选择性非甾体类镇痛药物相似[8]。临床以ALT/AST和ALP的升高为常见[9-10]，发生时间可见于用药后的1～40 d内，中位数12 d[8]。采用Roussel Uclaf因果关系评价法(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)即Dana量表对塞来昔布与该患者肝损伤的因果关系评分为6分，关联性评价为很可能。普瑞巴林在临床应用中有肝损伤的报道，症状多出现在用药后的3～14 d[11]。采用RUCAM量表对普瑞巴林与肝损伤的因果关系评分为4分，关联性评价为可能。笔者目前尚未见羟考酮导致肝损伤的文献报道，且药品说明书中亦未记录其具有肝损伤的不良反应。因此，该患者的肝功能异常和入院后第4天肝功能不全加重的发生与塞来昔布和普瑞巴林的使用存在合理的时间关系，与此两种药物具有关联性。

综上分析，该患者的肝功能不全考虑有肿瘤肝转移的高危因素，也存在化疗及使用塞来昔布和普瑞巴林等引起或加重肝损伤的可能。

2.2该患者镇痛治疗药物的调整

2.2.1停用可疑药物 《药物性肝损伤诊治指南2015》指出[12]，药物性肝损伤的基本治疗原则之一是及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。该患者入院时肝功能异常，入院第4天复查肝功能指标进一步升高，并出现乏力、厌食症状，考虑肝损伤加重。根据上述有关药物所致肝损伤的可能性分析，应停用可疑药物，患者目前已经停止了化疗，因此临床药师建议停用塞来昔布胶囊和普瑞巴林胶囊，医生采纳建议。

2.2.2该患者阿片药物的轮替

①使用羟考酮的分析。该患者此次入院期间羟考酮剂量调整至100 mg，q12h。羟考酮在体内通过肝脏CYP酶系代谢为去甲羟考酮和羟氢吗啡酮。与正常人比较，轻中度肝功能障碍患者的血浆羟考酮和去甲羟考酮峰值浓度和AUC增高，羟考酮的清除半衰期延长2.3 h[13]。肝功能低下患者的羟考酮清除率显著低于肝功能正常的健康人群，可能造成羟考酮蓄积，增加不良反应发生率[14]。对于轻、中度肝功能异常者，应用羟考酮是安全的，必要时调整剂量；对于重度肝功能不全患者来说，羟考酮血药浓度变化过大，应慎重应用[15]。羟考酮说明书提示中重度肝功能障碍者禁用。患者入院时为轻度肝功能异常，入院第3天患者出现嗜睡，第4天检验结果显示ALT、AST、ALP、T-BiL、D-BiL均进一步升高，进展为中度肝功能异常。同时，该患者出现嗜睡、乏力、厌食等表现，临床药师考虑可能是肝功能不全导致羟考酮蓄积而产生的不良反应，继续使用盐酸羟考酮缓释片存在较大风险，因此建议停用，医师采纳建议。

②镇痛药物的选择。该患者已经出现中度肝功能不全，且可能因羟考酮蓄积导致嗜睡等不良反应[16]，因此需要考虑更换其他镇痛药物。在所有阿片类药物中，芬太尼主要经肝脏中的CYP3A4代谢为无活性的产物，虽然肝功能下降会延迟其清除，但是其药动学与正常人比较无显著变化[17]。因此，对于肝功能不全患者，芬太尼透皮贴剂剂量通常不需要调整[18]。根据该患者目前的肝功能状态，临床药师建议替换为芬太尼透皮贴剂。

③阿片药物轮替过程的分析。该患者入院第3天，给予盐酸羟考酮缓释片100 mg，po，q12h，爆发痛2次，盐酸吗啡注射液10 mg ih解救。根据《NCCN成人癌痛指南2019》[19]中的阿片药物替换原则，将该患者前24 h服用的阿片类药物剂量换算为口服吗啡剂量为360～460 mg。芬太尼透皮贴剂说明书中推荐，口服吗啡剂量24 h 315～404 mg，替换贴剂100 μg· h-1，即16.8 mg。然而芬太尼透皮贴剂使用后，血清芬太尼通常需要12～24 h达到稳态浓度。《NCCN成人癌痛指南2019》[19]建议换用芬太尼贴剂后按需为患者补充吗啡或其他短效阿片类药物，尤其在最初的8～24 h内，直至芬太尼浓度达到稳态。因此，该患者在阿片轮换时继续盐酸羟考酮缓释片100 mg使用一次。爆发痛时予盐酸吗啡注射液10 mg，ih；根据每天按需给药的阿片药物平均剂量增加芬太尼透皮贴剂的剂量，增加幅度宜为12 μg· h-1或25 μg· h-1[20-21]，第7天加用芬太尼透皮贴剂25 μg· h-1，即总量为21 mg。经过阿片轮换后，NRS评分逐步降至2，爆发痛<3次·d-1，患者疼痛控制稳定。阿片药物轮替过程中患者嗜睡、厌食、乏力症状好转，肝功能相关指标逐渐降低，且无其他不良反应。

3 结束语

本文报道了1例伴肝功能不全难治性癌痛的药物治疗病例，临床药师通过对患者肝功能不全的原因进行分析，建议停用了有潜在肝毒性的塞来昔布胶囊和普瑞巴林胶囊，并根据羟考酮和芬太尼的药动学特点及其在肝功能不全患者中潜在的蓄积风险，结合患者肝功能不全的程度，推荐使用了芬太尼透皮贴剂的给药方案，并根据该患者镇痛药物使用情况、癌痛治疗相关指南、疼痛的治疗效果和阿片药物换算的公式，进行了阿片药物的轮替和药物剂量的确定。在镇痛治疗过程中，临床药师对患者进行了密切的药学监护和出院后随访，保证了镇痛治疗的效果，提高了患者药物治疗的安全性，体现了临床药师在药学服务中的专业价值。