福沙匹坦预防骨肉瘤患者术前化疗所致恶心呕吐的疗效

蒋继宗，刘异，黄露露

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.肿瘤科；2.药学部，武汉 430030)

研究表明，以蒽环类药物为基础的术前化学治疗(化疗)能有效提高骨肉瘤患者的保肢率和生存率，围手术期化疗使得经典型骨肉瘤患者的5年生存率达到约80%[1-2]。多柔吡星+顺铂方案(AP方案)是常用的骨肉瘤术前化疗方案，被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南和中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南作为1类推荐用于骨肉瘤的术前化疗。然而，AP方案属于高度致吐风险(highly emetogenic chemotherapy，HEC)化疗方案，超过90%患者面临化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)的风险，部分患者无法耐受。在使用以格拉司琼、昂丹司琼等为代表的5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受体拮抗剂治疗后，CINV的发生率有所下降，主要表现为急性恶心呕吐的发生明显减少，而延迟性恶心呕吐的发生率并没有明显下降[3-4]。以阿瑞匹坦为代表的神经激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受体拮抗剂上市后，延迟性恶心呕吐的发生率显著下降[5-6]。目前，对于接受高度致吐风险化疗药物治疗的患者，NCCN指南推荐使用三联止吐方案，即5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，在体内经磷酸酶水解后能迅速转化为阿瑞匹坦而发挥作用[7]。自2008年默沙东公司研发后，直到2019年国产福沙匹坦上市，中国的癌症化疗患者才使用这一药物。本研究以接受术前AP方案化疗的骨肉瘤患者为研究对象，旨在探讨福沙匹坦在预防高度致吐风险化疗方案所致CINV中的作用。

1 资料与方法

1.1临床资料 研究对象为2019年11月—2020年11月在华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科接受AP方案化疗的骨肉瘤术前患者76例，采用随机数字表法按1：1的比例分为福沙匹坦组和对照组。患者在加入本研究前需满足纳入标准：①有明确组织病理学诊断为骨肉瘤；②影像学检查未见肿瘤转移；③入组前未接受过化疗；④未接受手术治疗；⑤年龄≥18周岁；⑥ECOG评分为0～1分。两组患者在年龄、性别、饮酒史、妊娠期恶心呕吐史、晕动症史等方面比较，均差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会审查并批准，批件号：TJ-IRB20210327。

1.2治疗方法

1.2.1化疗方案 两组患者均接受术前AP方案化疗，具体给药剂量为：顺铂100 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1天；多柔吡星25 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1—3天。

1.2.2止吐治疗方案 对照组在化疗周期的第1—3天接受托烷司琼5 mg联合地塞米松5 mg治疗，福沙匹坦组在对照组基础上于化疗周期第1天加用福沙匹坦(江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20193289)。剂型：本品为白色或类白色块状物或粉末。给药途径：静脉滴注(150 mg与0.9%氯化钠注射液150 mL配伍)150 mg治疗。

1.3疗效评价指标 从患者接受AP方案化疗开始记录其恶心呕吐的发生情况，记录时间持续至化疗开始后第5天(120 h)。根据恶心呕吐发生的时间将恶心呕吐分为急性恶心呕吐(0～24 h)和延迟性恶心呕吐(24～120 h)。本研究的疗效评价指标为完全缓解(complete response，CR)率，定义为记录时间内无恶心呕吐发生的患者人数占各组总人数的比例。统计并比较两组患者总体恶心呕吐、急性恶心呕吐和延迟性恶心呕吐的CR率。安全性指标：记录并比较两组患者乏力、便秘、腹胀、腹泻等不良反应的发生率有无差异。

1.4统计学方法 采用SPSS 25.0版软件对数据进行统计分析，其中计数资料(总体恶心呕吐、急性恶心呕吐和延迟性恶心呕吐的CR率，各不良反应的发生率，性别、饮酒史、妊娠期恶心呕吐史、晕动症史等)采用卡方检验，计量资料(年龄等)采用t检验，采用双侧检验法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效 福沙匹坦组和对照组患者接受AP方案化疗后总体恶心呕吐CR率分别为52.00%和48.00%(χ2=0.234，P=0.629)，急性恶心呕吐CR率分别为52.00%和48.00%(χ2=0.234，P=0.629)，延迟性恶心呕吐CR率分别为61.11%和38.89%(χ2=9.212，P=0.002)。其中两组间延迟性恶心呕吐CR率比较差异有统计学意义。

表1 两组患者临床资料比较

2.2安全性评价 不良反应方面，福沙匹坦组乏力和腹泻发生率高于对照组，而便秘和腹胀发生率低于对照组，但以上4种不良反应发生率比较，差异均无统计学意义，见表2。

表2 两组患者的不良反应发生情况比较

3 讨论

CINV是抗肿瘤化疗药物最常见的不良反应之一，会导致患者食欲降低、进食减少、营养不良、体质量减轻，影响患者的生活质量，降低其对化疗的依从性，甚至放弃治疗。NK-1受体拮抗剂的问世改变的CINV治疗的格局，尤其对于延迟性CINV的控制显现良好的疗效。NK-1受体广泛分布于神经元、脑干、血管内皮、胃肠道、泌尿生殖道等细胞中，在大脑呕吐中枢含量最高。P物质为一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，可由神经细胞和胃肠道中内分泌细胞产生，通过与NK-1受体结合，参与疼痛和应激信号，激发呕吐、焦虑、疼痛等生理反应。NK-1受体拮抗剂通过与大脑中的NK-1受体高选择性结合，阻断P物质的作用，可有效预防化疗药物引起的急性和迟发性恶心呕吐[8-9]。

阿瑞匹坦是第一个上市的NK-1受体拮抗剂，为口服制剂。福沙匹坦则是阿瑞匹坦的前体药物，主要经体内广泛分布的磷酸酶代谢成阿瑞匹坦而发挥止吐作用。与阿瑞匹坦比较，福沙匹坦的优势主要体现在以下几个方面：首先，福沙匹坦的给药方式为静脉注射，尤其适用于不能口服药物的患者，如患有口腔或食道疾病、吞咽困难或频繁呕吐的患者。其次，阿瑞匹坦口服吸收后需要经过肝脏的首关消除，降低了其生物利用度，而福沙匹坦避免了首关消除，生物利用度相对更高。再次，福沙匹坦在每个化疗周期的第1天给药，用药时间比阿瑞匹坦(第1～3天)更短，避免了因患者漏服而导致疗效不佳等情况[7，10-12]。多项临床研究结果表明，福沙匹坦能有效降低CINV的发生率。在一项针对接受中度或高度致吐风险化疗方案的儿童患者的研究中，使用福沙匹坦组较未使用福沙匹坦组患者急性CINV(25.0%vs66.7%，P<0.000 1)及延迟性CINV(42.5%vs79.5%，P<0.000 1)的发生率均有显著降低[13]。在宫颈癌化疗患者中，联用福沙匹坦同样能够显著降低CINV的发生率(48.7%vs65.7%，P=0.008)[14]。福沙匹坦最早由美国默沙东公司在2008年研发并应用于临床，但由于药物的可及性问题，国内肿瘤患者在很长一段时间内都无法使用到福沙匹坦。2017年发表的针对中国人群的Ⅲ期临床研究结果表明，针对接受HEC治疗的中国患者，福沙匹坦对CINV的缓解率不劣于阿瑞匹坦，福沙匹坦同样能有效减少和预防CINV的发生[15]。2019年11月国产福沙匹坦问世，这一静脉注射的NK-1受体拮抗剂逐渐开始应用于临床，和5-HT3受体拮抗剂、地塞米松一起组成三联止吐方案，协同控制HEC所致的CINV。在本研究中以骨肉瘤术前接受AP方案化疗的患者为研究对象，比较了含福沙匹坦的三联止吐方案和传统的两联止吐方案对CINV的控制情况，结果显示，福沙匹坦组患者延迟性CINV的发生率显著低于对照组，两组患者的总体CINV和急性CINV的发生率差异无统计学意义。这表明联用福沙匹坦能有效降低延迟性CINV的发生率。安全性方面，两组患者乏力、便秘、腹胀、腹泻的发生率无显著性差异，联用福沙匹坦未显著增加不良反应的发生，安全性可靠。

综上所述，在传统止吐方案的基础上联用福沙匹坦能有效降低骨肉瘤术前接受AP方案化疗患者延迟性CINV的发生率，且安全性良好。随着国产福沙匹坦临床应用的普及，期待更多的肿瘤患者能有效控制延迟性CINV。国外研究表明，对于接受中度致吐风险化疗的患者，福沙匹坦同样能够降低CINV发生的风险[16]。在中国人群中，福沙匹坦是否能减少这部分患者CINV的发生率，期待后续的临床研究进行探索和证实。