妊娠期高血压疾病与胎儿生长受限的相关性研究

李佳雯，郑小敏，应豪，黄璐

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）和胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）都是妊娠期间常见的、严重危害母婴健康的并发症，且两者同时发生的概率远高于单独发病的概率[1]。因此，对于HDCP 和FGR 的早期诊断、早期干预尤为重要，可延缓病情发展，减少并发症发生，尽量避免不良围生结局的发生。目前，关于HDCP 和FGR 的研究数量繁多、与时俱进，但对于两者关联性的研究尚不完备。现对HDCP 和FGR的发病机制、病理变化及相关细胞因子进行综述。

1 HDCP

1.1 发病机制 HDCP 的发病机制尚未阐明，目前较为公认的是“两阶段学说”，即第一阶段：妊娠早期，在多种因素作用下，如氧化应激、母胎界面异常的自然杀伤（NK）细胞、遗传以及环境因素，胎盘滋养细胞侵袭不足导致胎盘低灌注；第二阶段：妊娠中晚期发生母体综合征，其特征是抗血管生成因子过多，从而引起子痫前期、子痫的各种临床表现[2]。

1.2 病理变化 HDCP 是一种全身性血管疾病，基本病变为全身小动脉痉挛、血管内皮细胞损伤和过氧化性重塑，其中血管内皮细胞损伤可以解释母体的各种临床表现，如高血压、蛋白尿、水肿等。在HDCP 的病理生理学方面，胎盘因素导致母体血管内皮功能障碍的观念早已被接受，而胎盘抗血管生成因子的增加是发病过程中至关重要的一环。与正常妊娠妇女相比，患有HDCP 的妊娠妇女胎盘内血管生成较少，相应的胎盘灌注减少，且减少程度与高血压严重程度一致[3]。HDCP 患者胎盘细胞凋亡指数和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性也均高于正常妊娠妇女胎盘细胞，这提示HDCP 可增加胎盘细胞的氧化损伤和凋亡[4]。

1.3 血管内皮损伤的相关细胞因子

1.3.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）其是分子质量约为45 ku、能与肝素结合的二聚体糖基化的碱性蛋白，拥有几种不同的亚型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）。VEGF 的作用多样，包括启动螺旋动脉的侵袭，增强胎儿毛细血管的血流量，增加血管通透性，刺激血管生成和细胞迁移以及合成金属蛋白酶。VEGF 通过作用于血管内皮生长因子受体1（fmslike tyrosine kinase，Flt-1）和激酶结构域受体（又称VEGFR-1 和VEGFR-2），对胎儿胎盘血管产生强大的血管舒张作用。PlGF 主要由胎盘分泌（尤其是合胞滋养层），能与存在于滋养层细胞和血管内皮的生长因子受体结合，促进血管生成。与VEGF 不同，PlGF 只与VEGFR-1 结合。同时PlGF 也是一种强大的血管扩张剂，主要通过内皮细胞释放一氧化氮（NO）发挥作用[5]。

1.3.2 Flt-1 其是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。sFlt-1 与Flt-1均属于血管内皮生长因子受体。sFlt-1 由膜表面受体Flt-1 胞外域剪接而成，具有可分泌性，是VEGF和PlGF 强有力的抑制物。其与Flt-1 竞争性结合VEGF，并能与Flt-1 及VEGFR-2 形成异源二聚体，使VEGF 不能与Flt-1 和VEGFR-2 结合，完全阻断VEGF 的生物学活性。

1.4 细胞因子与发病的关系 赵虎等[6]发现VEGF在HDCP 患者胎盘组织中表达下降，其表达水平与发病、进展及病情严重程度具有一定关系。陈益明等[7]研究发现，低水平的PlGF 和高水平的sFlt-1 是子痫前期发生的重要原因之一。Lecarpentier 等[8]开发了一种可靠的方法来测量母体循环中的总PlGF 水平，以回答在子痫前期观察到的循环PlGF 下降是由sFlt-1 与PlGF 的过度结合介导的还是由于胎盘PlGF蛋白分泌减少引起的，经证实，循环PlGF 减少是由于与过量的sFlt-1 结合所致。Agrawal 等[9]进行Meta分析发现，sFlt-1/PlGF 比值在预测子痫前期方面具有较高的敏感度和特异度，且阴性预测值较高，但比值变化似乎发生在妊娠中、晚期，目前也无法确定排除或诊断子痫前期的临界值。

不难发现，无论是测定胎盘组织的表达水平，还是测定血清含量，HDCP 患者的sFlt-1 分泌增加而VEGF 及PlGF 分泌减少。这打破了原有的平衡，使机体倾向于抗血管形成。同时，sFlt-1/PlGF 比值逐渐凸显出其诊断和预测方面的医学价值，其优于单独使用PlGF 评估及监测HDCP 患者的病情。又由于其阴性预测准确率高，sFlt-1/PlGF 比值特别适用于排除有症状的子痫前期患者。

2 FGR

2.1 发病机制 FGR 是指受某些病理过程的影响，超声预估体质量低于同胎龄应有体质量第10 百分位数以下，未达到其应有的生长潜力的胎儿[10]。FGR的病因尚未完全阐明，可能因素包括母体、胎儿和胎盘三方面。胎盘连接着母体和胎儿，具有十分多样的生理功能，包括交换功能、分泌功能和免疫功能等，在维持胎儿生长发育中发挥着重要作用。胎盘血流低阻抗和胎盘内高灌注是正常胎儿发育和妊娠期存活的必要条件，胎儿生长所需的营养物质，如氧气、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，其运输过程都取决于胎盘的大小、形态、血流和血管供应。Audette 等[11]认为，胎盘功能不全是导致FGR 的原因。

2.2 病理变化 FGR 最常见的病理变化是胎盘绒毛受损。胎盘螺旋动脉分支的转化失败限制了母体血液流入绒毛间隙，持续性缺血灌注损伤了发育中的胎盘绒毛。与正常妊娠胎儿胎盘相比，FGR 胎儿胎盘体积、表面积减小，胎盘厚度增加；绒毛内血管减少甚至消失，部分血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞；绒毛毛细血管百分比、绒毛表面积均小于正常胎盘[12]。Cañas 等[13]通过豚鼠实验发现，FGR 会导致不同程度的动脉重构，并在外周循环中建立促收缩的生物力学和血管活性行为，这些改变将持续到成年期。所以FGR 不仅在短期内增加围生期胎儿患病及死亡的风险，还影响其今后的生长速度及心血管疾病发生率。

总之，FGR 胎儿胎盘形态明显异常，突出表现在绒毛血管表面积和体积缩小，致使胎盘血流不足及物质交换面积减小，胎儿缺乏氧气及营养物质；绒毛周围的病理变化又会压迫正常的胎盘组织，加剧这一情况。胎盘形态异常最终导致胎盘功能障碍，严重影响围生期胎儿的生长发育，并为胎儿出生后的健康埋下隐患。

2.3 胎盘血管生成的相关细胞因子

2.3.1 VEGF 在早期胎盘发育过程中，VEGF 起着至关重要的作用，现有许多研究已经证明了这一点。含有VEGF-A165 的腺病毒载体或预处理的亚型（VEGF-DDNDC），能增加正常妊娠妇女和FGR 患者的子宫血流量、促进胎儿生长[14]；FGR 患者血清中的CXC 类趋化因子配体12（C-X-C chemokine ligant 12，CXCL12）、CXC 类趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor 4，CXCR4）、VEGF 及PlGF 的水平均较健康对照组下降，表明CXCL12、CXCR4 介导的信号通路联合VEGF、PlGF，在胎盘形成过程中起着重要作用[15]。

2.3.2 sFlt-1 其作为一种抗血管生成因子，能下调和抑制PlGF 活性，从而影响血管内皮细胞的增殖以及血管的新生。当胎盘缺氧时,合体滋养细胞会分泌sFlt-1，结合血液中已活化的VEGF 和PlGF，阻止后两者与血管内皮细胞表面的受体结合，抑制血管生成。Jiang 等[16]将外源性sFlt-1 注入孕鼠体内，通过电镜观察到sFlt-1 处理的妊娠小鼠胎盘滋养细胞线粒体肿胀，提示sFlt-1 在滋养细胞氧化应激中起作用，促进滋养层细胞凋亡。

2.4 细胞因子与FGR 发病的关系 妊娠早期的缺氧环境促使缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）产生，并参与滋养层细胞向血管管壁渗透的过程，血管直径变大，血液供应量提高，渗透能力更大，进而涉及蜕膜组织和螺旋动脉，新生血管量上升[17]。张展等[18]提出，HIF-1α 对VEGF 的表达呈现先促进、后抑制的双向调节，对sFlt-1 的表达则呈现促进调节。这就陷入了一个恶性循环，即sFlt-1 抑制胎盘血管生成，引起滋养细胞缺氧，缺氧又引起HIF-1α 产生，导致sFlt-1 进一步分泌。最终，妊娠妇女体内sFlt-1 的分泌量远多于VEGF 的分泌量，胎盘血管形成障碍，高阻力、低灌注，使胎儿缺少生长发育必需的氧气及营养物质，FGR 随之发生。

3 HDCP 和FGR 的关联

现有研究已经基本证实HDCP 和FGR 的发病存在关联，且与胎盘血管相关，但相关机制尚无定论。深部胎盘发育不良是子痫前期和FGR 中首次被描述的，其特征是螺旋动脉段缺失或不完全重塑。Youssef 等[19]研究发现，在FGR 合并子痫前期时，患者脐血脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）浓度最高，胎儿存在心肌功能障碍，但此时胎儿心脏形态计量学变化不明显，提示胎盘功能不全在胎儿心脏重构中起着作用。同时，无论有无子痫前期，FGR 的胎儿心脏结构和功能都会发生改变，并首次进一步证明在没有FGR 的情况下，子痫前期也有类似的变化。在双胎妊娠的情况下，HDP 和FGR 也有密切的关系，并且这种关联的大小与单胎中观察到的相似，但仅当使用基于双胎的出生体质量参考值诊断FGR时才观察到这种关联[20]。

HDCP 和FGR 还影响胎儿及母体今后的健康。有子痫前期病史的妇女在以后的生活中患冠状动脉疾病（coronary artery disease，CVD）的风险将会增加，包括急性致命性心肌梗死，而没有急性冠状动脉综合征的进行性、预警性症状[2]。Benschop 等[21]发现，妊娠中期PlGF 浓度较低的孕妇主动脉根部直径（aortic root diameter，AOD）、左心房直径（left atrial diameter，LAD）及左心室质量（left ventricular mass，LV）更大，这些指标提示着更高的心血管疾病风险。

对HDCP 和FGR 的发病机制，尤其是关联性方面的研究，为寻找更好的治疗方式开拓了新思路。Robertson 等[22]使用子痫前期的小鼠模型进行实验，发现血流量的减少导致sFlt-1 水平的升高，继而导致母体高血压和蛋白尿，而使用小干扰RNA（siRNA）抑制胎盘sFlt-1 的合成，以信使核糖核酸（mRNA）为目标进行降解，可能是一种有效的防止FGR 的策略；有研究发现，重组VEGF121 可以与高水平的sFlt-1结合，从而消除sFlt-1 对血管内皮发育的有害影响，重塑血管，使其拥有更宽的直径和更薄的壁，这为预防HDCP 患者发生FGR 提供了可能[23]。

4 结语与展望

虽然HDCP 与FGR 有着截然不同的临床表现，但他们的发病过程存在重叠的部分，如VEGF 和sFlt-1 失衡、胎盘功能障碍，两者相互影响，相互作用，其间的作用机制仍不明确，最有可能的解释是胎盘血管重建障碍。

HDCP 和FGR 都是妊娠期间严重的并发症，且合并发病率远高于单独发病率，而当前对两者关联性的研究尚不完备，存在大片的空白亟待填补。随着理论、技术的发展，尤其是对相关细胞因子的研究不断完善，涌现出了许多新的方法去诊断、治疗乃至预防HDCP 和FGR 的发生、发展，这将提高诊疗效率，减少不良围生结局的发生。