宫颈癌治疗后下肢淋巴水肿预防进展

张赫，孔为民

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤[1]。长期以来，肿瘤学领域对淋巴水肿的研究主要集中在乳腺癌患者治疗后发生的上肢淋巴水肿[2]，对妇科肿瘤治疗后常发生的下肢淋巴水肿的研究尚不完善，防治方法欠缺。现对宫颈癌治疗后下肢淋巴水肿的概念、预防方法及进展等进行综述。

1 宫颈癌治疗后下肢淋巴水肿的基本概念

宫颈癌患者常见的治疗方法包括手术治疗和放疗。当手术清扫淋巴结或放疗破坏了淋巴系统的正常循环时，淋巴回流受阻，导致淋巴水肿的发生。下肢淋巴水肿早期以组织间隙内富含蛋白质的淋巴液积聚为主要病理生理表现。随着病情发展，淋巴液的慢性积聚引起炎症反应、脂肪细胞活化和沉积等一系列病理改变。淋巴水肿常表现为治疗后12 个月内发生的患侧下肢无痛性肿胀，伴有下肢沉重感和疼痛感，白天加重夜间减轻，并常呈慢性进行性发展[3-4]。

许多危险因素会导致下肢淋巴水肿的发生，包括：①作为宫颈癌手术的重要环节，切除淋巴结可导致淋巴回流障碍，增加淋巴水肿风险；②术后盆腔及腹股沟区域的放疗导致局部组织纤维化和瘢痕形成，使淋巴循环进一步受阻；③其他原因，如肿瘤本身堵塞淋巴管、肥胖、感染、损伤、瘢痕等，也可导致淋巴水肿发生[5]。

病史及体格检查在下肢淋巴水肿的诊断中起关键作用，其分期通常采用国际淋巴学会（ISL）的分期方法[6]。该分期方法同时考虑了淋巴水肿的定性和定量评估。0 期淋巴水肿又称亚临床前期淋巴水肿，该期患者患肢肿胀等主观感受不明显，仅有个别患者表现为间歇性疼痛、疲劳、患肢沉重等，两侧下肢体积相差＜20%。1 期淋巴水肿表现为富含蛋白质的液体引起的患肢肿胀和可凹性水肿，抬高患肢可完全减轻肿胀，两侧下肢体积相差20%～40%。2 期淋巴水肿主要表现为非可凹性水肿，皮肤纤维化明显，脂肪组织增殖，抬高患肢不能完全减轻肿胀。3 期淋巴水肿受累患肢相比健侧体积增加＞40%，并有皮下组织增生，皮肤皱褶生成、角化过度及出现新生疣状物和皮肤乳头状瘤等[7]。该期也被称为淋巴性象皮病，可致下肢畸形甚至严重伤残。

2 宫颈癌治疗后下肢淋巴水肿的预防进展

下肢淋巴水肿重在预防。预防的关键在于对患者进行治疗后宣教，对高风险患者及时识别与诊断，选择适宜的治疗方式，制定详细的手术计划。如术中进行前哨淋巴结活检，缩小淋巴结的清扫范围等。放疗方法和剂量的选择也能够影响下肢淋巴水肿的发生率[8]。临床医生应对这些方法加以掌握，尽可能地减少宫颈癌患者治疗后下肢淋巴水肿的发生率，提高患者的生活质量。

2.1 早期下肢淋巴水肿的识别与诊断进展 早期下肢淋巴水肿的症状较轻，可能会延误其诊断。早期准确诊断是正确干预和预防下肢淋巴水肿向晚期进展，甚至产生不可逆转后遗症的关键。预防下肢淋巴水肿着重于早期识别0 期和1 期淋巴水肿[9]。这两种阶段，患肢皮肤未发生显著变化，水肿是可逆的。

2.1.1 诊断方法进展 淋巴水肿患肢体积测量的金标准是使用水体积计，其通过测定标准容器中的水的体积变化来估算患肢的真实体积，可以检测到肢体小于1%的变化。该方法虽然简单但在临床上不够方便，也无法描述水肿的分布情况，特别是对于下肢淋巴水肿[10]。通过非弹性卷尺测量四肢周长也被用作测量肢体体积的替代方法。该方法在特定的解剖标志或沿肢体长轴以规则的间距进行测量，双侧肢体间相差2 cm 可诊断为下肢淋巴水肿。这种方法成本低廉，易于传授。然而测量往往不够敏感，无法检测到微小的变化。此外，该方法需要健侧肢体作为对照，在双侧发病的患者中无法测量。其他方法，如组织张力测定和生物阻抗光谱等也被用于淋巴水肿的诊断，但由于操作困难等原因较难普及[11]。

对于某些难以诊断的下肢淋巴水肿病例，可用影像学方法加以确诊，判断分期和制定治疗计划。基于X 射线进行成像的油对比淋巴造影术（oil contrast lymphography）已在很大程度上被如今的放射性核素淋巴管造影（radionuclide lymphangioscintigraphy）所取代，该检测方法通过皮内注射放射性核素（如99mTc等）来提供淋巴系统的定性信息以及淋巴转运时间的定量数据[12]。

单光子发射CT 技术使用放射性核素和射线来观察淋巴系统。与淋巴管造影相比，该方法能更好地显示浅层淋巴回流的程度。经皮注射钆对比剂，在磁共振成像（MRI）下可以观察到淋巴管和周围软组织形态。过去学者们常使用近红外成像技术，并结合吲哚菁绿（ICG，indocyanine green）染色剂，在术中识别前哨淋巴结。最近的研究表明，该技术也被用于可视化淋巴组织，并实时观察淋巴管的收缩性[13]。这些影像学方法在术中及在淋巴水肿发生前对于诊断淋巴功能障碍很有帮助。

2.1.2 新型示踪剂应用进展 前哨淋巴结绘图（sentinel lymph node mapping）已在前文有所提及，在进行病理活检后可有效降低宫颈癌治疗后下肢淋巴水肿的发病率[14]。目前妇科肿瘤中前哨淋巴结绘图的常用淋巴示踪剂有放射性同位素、蓝色染料、ICG等[15]。目前也有研究报道了一些新型染料，如碲镉量子颗粒、杂化示踪剂、近红外纳米凝胶聚合物、荧光标记的同位素99mTc-“Tilmanocept”、聚乙二醇红外染料和99mTc/68Ga 多峰右旋糖酐探针等[12]。这些新型染料在研究中被发现在某些部位，如宫颈、子宫肌层、经宫腔镜或阴道超声检查下的肿瘤周围、宫颈注射中都显示出了更高的检出率。所有提到的示踪剂在淋巴结标测方面都存在一些缺点。示踪剂可能只提供前哨淋巴结的位置信息，而不能明确说明原发肿瘤的转移情况。因此需要对示踪剂进行进一步的研究，比如是否能够在不切除前哨淋巴结的前提下判断原发肿瘤与前哨淋巴结是否转移。

并不是所有肢体周长、体积的改变，或异常的影像学检查表现都能表明临床上有明显的下肢淋巴水肿发生。淋巴水肿的症状也可能出现在肢体或影像学表现之前，由患者报告给医生。近年来有研究将重点放在由患者报告的淋巴水肿上，通过具有良好敏感度和特异度的调查来辅助诊断临床上有意义的下肢淋巴水肿[16]。这种方法还需要进行更大规模的研究，将患者报告的结果与客观的诊断指标进行比较。

2.2 术后预防宣教 患者在治疗后进行定期随访，开展淋巴水肿有关的教育有助于早期诊断和发现症状后的及时治疗。临床医生应定期评估患者淋巴水肿的情况，并对患者进行告知，如尽量不要长时间跳广场舞，不要爬山、泡温泉、洗桑拿等。同时应日常佩戴压力袜（3 级），有意识地预防性手法淋巴引流；患者应在医生指导下进行锻炼，如游泳、瑜伽、散步、骑自行车等，并注意休息、在休息时抬高患肢[17]。同时做好患肢皮肤的护理，细致的皮肤、指甲的护理和卫生可以明显地减少皮肤的感染或蜂窝织炎的发生。

2.3 治疗方案的革新

2.3.1 前哨淋巴结活检 早期宫颈癌的手术治疗方法通常包括根治性子宫切除、盆腔淋巴结清扫加或不加主动脉旁淋巴结清扫，或前哨淋巴结活检术。据报道，ⅠA 期和ⅠB 期宫颈癌患者的盆腔淋巴结转移率分别为0～4.8%和0～17%。此外，仅有12%～27%和25%～29%的ⅡA 和ⅡB 期宫颈癌患者有淋巴结受累[18]。尽管没有淋巴结转移，大约3/4 的患者仍常规接受盆腔淋巴结清扫。Hareyama 等[19]的研究表明，接受盆腔和主动脉旁淋巴结清扫的妇科肿瘤患者下肢淋巴水肿的总发生率为21.8%，临界数目在10～31之间变化。淋巴结清扫不仅增加了手术时间和术中失血量，也会造成下肢淋巴水肿和神经血管损伤等严重并发症。此外，过度切除淋巴结也会对免疫系统产生负面影响[10]。

前哨淋巴结是肿瘤转移的第一个部位，因此早期宫颈癌前哨淋巴结转移的检测对指导后续治疗至关重要。Cibula 等[20]进行了一项前瞻性研究，选取35例接受根治性子宫切除术的ⅠA1～ⅡA1 期宫颈癌患者，并在术中行前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活检阳性的患者继续行盆腔淋巴结清扫术，前哨淋巴结活检阴性的患者不再接受进一步的盆腔淋巴结切除术，并跟踪观察其下肢淋巴水肿情况。在23 例诊断为前哨淋巴结活检阴性的患者中，无一例发生盆腔淋巴结复发，2 例（8.7%）发生了下肢淋巴水肿。在接受系统性淋巴结清扫术的12 例患者中，5 例（42%）发生了下肢淋巴水肿。因此认为单纯根治性子宫切除加前哨淋巴结活检是发现淋巴结转移、减少下肢淋巴水肿发生的安全有效的方法。如果前哨淋巴结活检为阴性，肿瘤附近的其余淋巴结也应该没有转移发生，可选择不完全切除盆腔淋巴结[21]。有学者认为对于早期宫颈癌患者，如果没有证据表明有淋巴结受累或远处转移，特别是对于希望保留生育能力的妇女，都应该考虑进行前哨淋巴结活检[22]。但目前学术界对此尚有争议，仍需进行多中心、大样本的研究进一步验证，并建立一种更方便、敏感的术中诊断程序，在不提高淋巴结复发的前提下，提高前哨淋巴结活检的适用范围，降低淋巴水肿等宫颈癌治疗后并发症的发生率，提高患者的存活率和生活质量。

2.3.2 旋髂淋巴结清扫 Togami 等[22]回顾性分析了宫颈癌手术后淋巴并发症的危险因素，发现切除大量淋巴结和切除盆腔最远端淋巴结（即旋髂淋巴结）与下肢淋巴水肿风险增加有关（OR 值分别为3.37和3.92）。旋髂淋巴结是位于腹股沟深部淋巴结或腹股沟内引流下肢淋巴的Cloquet 淋巴结的直接延伸，也被称为远端髂外淋巴结、股上淋巴结或腹股沟上淋巴结[23]。切除这些大而富含淋巴管道的旋髂淋巴结可能增加宫颈癌术后下肢淋巴水肿的风险。

有研究表明仅有8%的患者在宫颈癌根治性盆腔淋巴结清扫术切除阳性淋巴结后，最远端的旋髂淋巴结呈阳性，且最远端的旋髂淋巴结均未发现孤立的淋巴结阳性转移[23]。最近的一些关于宫颈癌手术中孤立盆腔淋巴结转移分布的数据表明，孤立的淋巴结转移最常见的部位可能是闭孔、髂内、宫旁和髂总淋巴结。在这些研究中，没有一项能够表明旋髂淋巴结或腹股沟深淋巴结是宫颈癌常见的孤立转移部位。此外，在大量接受根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫的宫颈癌患者中，也未发现远端腹股沟深淋巴结转移[24]。到目前为止，关于宫颈或子宫恶性肿瘤前哨淋巴结的研究中，在绝大多数成功进行淋巴结活检的患者中，旋髂淋巴结没有被发现是最远端的前哨淋巴结[23]。

宫颈癌患者旋髂淋巴结很少作为孤立的转移部位受累，当有淋巴结转移时也很少累及旋髂淋巴结。为了降低术后下肢淋巴水肿的严重并发症的风险，特别是对于提高早期宫颈癌等妇科肿瘤患者的预期生存时间，有学者提出可以尝试在常规盆腔淋巴结清扫术中不选择切除旋髂淋巴结，特别是在没有其他盆腔淋巴结转移肉眼证据的情况下[24]。今后也应针对旋髂淋巴结切除进行下一步的研究，尝试提出能够有效提高生存率和降低并发症的手术方案。

2.3.3 选择合适的放疗方法 放疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗方法，中高危患者会在根治性子宫切除术和淋巴结清扫术或前哨淋巴结活检后使用辅助放疗。Landoni 等[8]的一项随机试验结果表明，同时接受手术和辅助放疗的患者术后发生严重下肢淋巴水肿的发生率最高，为9%，而单纯放疗后为0.6%，单独手术后为0%。对于可见的淋巴结转移灶，放疗剂量至少为60 Gy。当放疗剂量较低（45～50 Gy），转移灶直径较大（2 cm）时，转移灶很难得到有效控制；当放疗剂量提高时，转移灶得到有效控制的可能性升高，然而这不可避免地会增加其他危险器官（OAR）的暴露，增加了并发症的发生风险[25-26]。因此提高靶区覆盖率、提高放疗剂量就意味着可能会增加患者的并发症，降低患者的生活质量。

因此，降低放疗剂量后下肢淋巴水肿等并发症的发生率成为了广大妇产科医生研究的重点。Mohanty等[27]的一项前瞻性研究表明，放疗方式和剂量分布会影响下肢淋巴水肿的发生率。与常规体外照射相比，调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）已被证明能够提供相对理想的靶区剂量分布，同时减少了在其他危险器官的分布剂量，从而有效地减少了下肢淋巴水肿等并发症的发生。IMRT 是体外照射适形放疗的一个特例，其通过高剂量区内急剧升高或降低的剂量梯度变化，使临床靶体积被照射。邻近正常组织也能够免于较高剂量的照射。在相同的观察时间内，随着时间的推移，接受三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）的患者出现下肢淋巴水肿的概率低于接受IMRT 的患者，且该差异有统计学意义[27]。

宫颈癌患者放疗后生活质量明显降低，随着时间的推移逐渐会有所改善。近年来，包括3DCRT、IMRT、三维近距离治疗计划系统（image based brachytherapy，IBBT）等在内的三维放疗技术已逐步应用于临床，且不良反应的发生率较低，患者的生活质量能够得到较大改善[28-29]。这些研究可能支持其在临床中得到更加广泛的应用。

3 结语与展望

下肢淋巴水肿是宫颈癌患者治疗后十分常见的并发症，需要得到妇产科医生的广泛关注。近年来，如何在保证宫颈癌患者生存率的同时，尽可能地预防下肢淋巴水肿发生发展，提高患者的生存质量已经成为学者们关注的焦点。前哨淋巴结活检对早期宫颈癌淋巴结转移有较高的诊断价值，新的染色剂应用于临床有助于更好的发现与识别前哨淋巴结，这些都对宫颈癌患者治疗后降低下肢淋巴水肿的发病风险有着积极的意义；晚期宫颈癌患者选择新的放疗方法有助于减少下肢淋巴水肿的发病率；新的诊断方法也能够更为准确地早期识别下肢淋巴水肿。总之，下肢淋巴水肿的预防、早期诊断和及时干预是关键，发现淋巴水肿后应及时就医，能避免其进一步发展和发生更严重的并发症。