人工智能在视网膜疾病中的应用

杨爱萍，陆 翔，赵永旺

0引言

人工智能(artificial intelligence，AI)是计算机领域重要的前沿技术[1]，它是能够快速进行数据计算和处理复杂信息的一门新技术，其研究领域包括机器人、DNA序列测序、图像识别、语言识别、智能诊断和专家系统等。简言之，就是用计算机来模拟人类的智能行为。随着科技与医疗水平的发展，眼科疾病尤其是视网膜疾病在临床中受到颇多关注。年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)[2]、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)[3]、青光眼性眼底改变(glaucomatous optic neuropathy，GON)等视网膜疾病常常严重危害患者视力，而患者往往只有到了晚期才会出现明显症状。因此，早发现、早诊断、早治疗对于患者的预后具有重要意义。近年来，人工智能通过对眼底图像资料进行处理，在视网膜疾病的智能化筛查、诊断及随访中表现卓著，目前已应用于DR、ARMD、青光眼[4-5]和早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)[6-9]等。但是AI在眼科相关研究中还存在着信息种类多源化、格式不统一、标注质量参差不齐等不足[10]。本文将对AI的概念及其在视网膜疾病研究中的应用、局限性进行综述。

1 AI与眼科

早在1950年代，AI这个概念由Carthy等在美国达特默斯学术会议上首次提出，它是一门基于计算机科学、心理学、哲学、控制论、语言学和统计学的交叉性学科和技术[11-12]。AI主要包括机器学习(machine learning，ML)和深度学习(deep learning，DL)两大部分。ML是指使计算机自身具有学习能力。DL是用大量人工神经元广泛连接而成的人工网络，也是AI的重要研究领域。此外，在DL的众多研究模型中，卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)可模拟大脑层级学习方法，更接近实际存在的生物神经网络结构，被广泛应用于图像模式识别[13]。目前人工智能飞速发展，在机器翻译、教育研究、城市交通、工业生产、信息安全等多个领域的应用日益广泛。在医学领域，AI主要应用于医学成像分析、影像判读和疾病诊断[6]。而眼科是一门高度依赖影像学检查的学科，如角膜地形图、共聚焦显微镜、眼底照相、荧光素眼底血管造影、光学相干断层扫描、视野计等都适合进行机器学习与分析。并且现有的医疗资源供需失衡以及地域分配不均等问题[14]，导致专业的眼科医生数量有限，很难实现对眼科疾病的大规模人工筛查。而AI在眼科图像分析、自动诊断、大数据处理等方面的卓越成效极大程度地减轻了医生的压力，提高了筛查与诊断效率，辅助眼科医生进一步评估和治疗。因此，人工智能在眼科领域，尤其是视网膜疾病领域有巨大的应用前景[15-18]。

2 AI在视网膜疾病的临床应用

2.1DR DR是糖尿病的常见并发症之一，也是50岁以上患者的主要致盲眼病之一。随着生活水平的提高，糖尿病患者数量逐年增加，预测到2040年全球将有6亿糖尿病患者，其中1/3会伴有DR[19]。DR患者的病情评估、随访、预后等均需要用到大量的医疗资源。眼底彩照作为一种简单、快捷的筛查方式被广泛用于DR的筛查和诊断，同时也为AI相关研究提供了充足的数据支持[20]。

2016年Gulshan等[18]利用机器DL对两组不同数量的成年人眼底彩照(A组9 963张，B组1 748张)进行分析并识别DR分期及有无黄斑水肿，结果显示该算法的检测敏感度和特异度分别为90.3%、87%以及98.1%、98.5%。2017年Gargeya等[21]也利用DL算法对75 137张糖尿病患者的眼底彩照进行DR的识别，最终发现对DR检测的敏感度和特异度分别达到94%、98%,进一步验证了AI结合眼底图像来辅助DR诊断的可行性。其实AI除了用于DR的诊断，还可用于DR的分期及预后预测。2017年Takahashi等[22]采用DL算法对2 740例糖尿病患者9 939张眼底彩照进行分期，获得的平均准确率高达96%，可以与眼科专家相媲美，甚至超过了几位专家的水平。2018-04美国食品和药品管理局(food and drug administration, FDA)批准了第一台DR筛查AI设备IDx-DR[23]的使用，这一设备可帮助社区医疗机构对DR进行自动筛查与诊断分期，基本实现了智能化，目前已投入临床，用于DR患者的初级保健。另外，Gerendas等[24]通过AI技术分析光学相干断层扫描(OCT)图像，来研究ML在糖尿病性黄斑水肿患者预后的潜力。还有一些AI程序，可用于评估预测抗血管内皮成长因子治疗的必要性[25]。由此可见，AI辅助DR诊断系统的出现，不仅极大地提高了DR的诊疗效率，延缓了DR的致盲进程，也使全国乃至全世界范围内开展DR筛查成为可能。

2.2ARMD ARMD是一种发病机制尚不明确的视网膜黄斑区疾病，多双眼先后或同时发病，可导致患者视力呈进行性损害[26]。对大部分ARMD患者来说，尽早发现并积极进行干预对改善视力，提高生活质量意义重大。近来利用AI技术与眼底彩照或者OCT图像数据相结合，来进行ARMD的诊断与治疗已成为研究热点。Burlina等[27]利用经过训练的CNN算法，对130 000多张眼底彩照有无ARMD进行自动诊断，准确率达88.4%～91.6%，受检者特征工作曲线下面积(area under curve，AUC)达0.94～0.96，结果表明AI对ARMD眼底彩照的判读与人工判读结果相差无几。不过，和基于眼底彩照的AI自动诊断系统相比，AI与OCT图像数据的结合在ARMD诊断方面更有优势。2015年，Fraccaro等[28]提出应用AI技术识别黄斑区OCT图像以早期诊断ARMD。该AI诊断系统通过对912眼的黄斑区OCT图像进行评估，最终识别的黄斑区病变有黄斑瘢痕、玻璃膜疣、视网膜下出血、视网膜下积液、视网膜纤维化、黄斑区增厚等，其ARMD诊断准确率为92%。Venhuizen等[29]利用3 200张OCT图像进行AI的ARMD筛查，相比眼科医生的检查，AI的敏感性和特异性分别为98%、91%。值得一提地是，AI在ARMD的预后预测方面也表现突出。2017年，Bogunovic等[30]运用了CNN算法来检测ARMD病情进展，此模型通过识别和评估玻璃体膜疣在OCT图像的消退情况来判断ARMD的治疗效果。Waldstein等[31]应用DL等算法对512例患者8 529张OCT图像的玻璃体膜疣和视网膜内高反射灶进行定性、定位、定量，利用AI技术对早中期ARMD进展到晚期ARMD的发生风险进行预测。可见，AI技术对ARMD患者的诊断发挥重要作用的同时也为疾病治疗、随访提供了新的希望。

2.3ROP ROP是早产儿和低体质量儿可能发生的一种视网膜血管增生性病变，是目前导致儿童视功能受损或者失明的主要原因之一[32]，ROP进展速度比较快，能够有效治疗的时间窗很窄，及时筛查、早期诊断和治疗非常重要。Brown等[33]用经过5 511张眼底图像训练的CNN算法，研发出筛查ROP的AI系统，该系统对ROP附加病变进行自动诊断的准确率为91%，并且这个系统在对ROP病变进行分区与分期的同时，还能对病变严重程度进行识别与评分。Campbell等[34]开发的针对ROP的AI诊断系统的准确率也高达95%，甚至优于11名ROP专家的诊断准确率。值得注意的是，很多研究者采用ML算法与CNN算法结合最新的广角视网膜成像系统，也更好地实现了对ROP附加病变的评估分析[33,35]。由此可见，AI技术的应用将有望提高全球范围内ROP的筛查质量，减少接受ROP检查患儿的痛苦，为更多患儿重新带来了光明。

2.4GON 青光眼是不可逆致盲性眼病的主要原因之一，主要以视盘的结构性改变、视神经纤维层的缺损及视野缺损为特征。据估计，到2040年全球青光眼患者数量将达到1.12亿[36]。部分早期青光眼患者无明显症状，容易漏诊。当出现临床症状时，很多已发生视力损害。因此，青光眼的早期诊断十分重要。AI技术在诊断青光眼方面已有很多应用，目前主要应用于检测视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、杯盘比(cup/disc ratio，C/D)和视野(field of view，VF)等方面。Li等[37]应用DL算法结合眼底视盘照相对青光眼患者视盘病变进行分析诊断，发现其敏感度为95.6%，特异性为92%，并且受检者AUC高达0.986。Kim等[38]研究中还应用RNFL、VF、C/D、角膜厚度、眼压等检查数据对4种不同的机器学习算法进行对比分析，最终发现基于随机森林(random forest,RF)算法的机器学习模型在诊断青光眼方面具有更高的敏感度(98.3%)和特异性(97.5%)。但是，由于早期青光眼诊断需要综合考虑眼压、眼底、VF、RNFL、视盘形态等多因素，因此早期诊断存在一定的难度，导致AI对青光眼的精确分期很难实现[20]。并且青光眼性眼底改变与类似的眼底病变的鉴别，尤其是高度近视眼底病变，给AI识别青光眼也增加了难度。可见，AI与青光眼相结合比其他眼科疾病更具有挑战。

2.5AI在其他视网膜疾病中的应用AI在视网膜疾病中的应用不仅仅局限于以上几种研究较多的病种，在视网膜分支静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、病理性近视(pathological myopia，PM)、视网膜脱离(retinal detachment，RD)中发挥的作用也不可小觑。Nagasato等[39]提出应用超广角眼底照片结合AI技术，可以早期诊断视网膜分支静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)，并预测最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)。不仅如此，该研究中还对DL模型和ML模型在RVO的诊断效能方面进行了比较，结果发现DL模型诊断RVO的灵敏度和特异性均高于ML模型。脉络膜新生血管、漆裂纹等PM的典型眼底改变，通过AI技术可以实现自动化检测并进行准确分析。Xu等[40]通过双阶段CNN算法对PM患者OCT图像中的脉络膜新生血管病灶、ICGA图像中漆裂纹病灶就实现了自动化分割与定量分析。此外，Li等[41]利用11 087张超广角眼底照片建立的RD筛查系统，可以帮助临床医师及时发现RD。

3 AI技术的局限性

AI技术虽然具有很多优势，但是作为一种新兴技术，其本身也存在一定的局限性：(1)AI技术的实现离不开高质量和大数量的数据训练，目前很多机器学习算法的训练集与验证集仍需要大量数据来支持，而某些罕见病因难以获得足够的数据训练，导致AI对罕见病的诊断方面仍存在短板。(2)不同医疗机构所使用的设备不同，所获取的图像数据在分辨率、成色质量等方面存在差异，加上不同医生对数据的标注也会存在一定的差异，从而影响AI辅助疾病诊断的准确率和灵敏度。(3)AI在DL模型中具有“黑匣子”特点，即机器学习算法内部具体的运行机制及学习过程并不明确，只是单纯从图像数据中给出是或否的单一定论，并不能像临床医生一样对疾病的诊断做出进一步解释。(4)医疗行业的特殊性及风险性，加上AI模型高度依赖数据、无法对诊断和决策进行解释等原因，导致AI在现阶段的临床应用中仍存在伦理和信息安全问题[42]。

综上所述，作为一种新兴技术，AI在视网膜疾病中表现突出并拥有巨大的发展潜力，在视网膜疾病的诊断、治疗、随访等方面有重要的参考价值。但是，AI也存在一定的局限性，相信随着技术的不断改进与完善，AI技术在眼科将拥有广阔的发展前景。