钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂治疗2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的研究

徐云云，刘尚全

（安徽医科大学第三附属医院/合肥市第一人民医院内分泌科，安徽 合肥 230000）

据报道[1]，目前我国约有糖尿病患者1.14 亿，约占全球的27%，是世界上糖尿病患者数量最多的国家。糖尿病是由于胰岛β 细胞分泌功能障碍从而导致人体内的物质代谢紊乱，并且对人体器官进一步造成损伤的代谢性疾病。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，目前我国成人总体肥胖、腹型肥胖、2 型糖尿病（T2DM）患病率分别高达7.5%、12.3%和11.6%。NAFLD 其由轻到重包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌共4 个阶段[2]。临床上常用的口服降糖药物主要有磺酰脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂；注射制剂有胰岛素及胰岛素类似物和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 受体激动剂），这些传统降糖药物主要通过增加内源性胰岛素分泌和（或）使机体周围组织对胰岛素敏感性增高，起到降糖效果[3]。二甲双胍是治疗T2DM 最常用的药物，其无法缓解肝纤维化的进展，但可用于治疗NAFLD 的另一些方面，如降低体重、转氨酶和糖化血红蛋白水平等。噻唑烷二酮在脂肪变性和小叶性炎症有明显的组织学改善，但在肝纤维化方面无明显改善，且存在心血管副作用。GLP-1 类似物直接作用于肝脏的机制，减少了肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，但还需更多研究证实。而针对新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i），已有动物研究提示其可能与肝脂肪变性和肝纤维化的改善有关[4]。基于此，本文就SGLT-2i 的作用机制、SGLT-2i 改善NAFLD 的可能机制、SGLT-2i 对于T2DM 合并NAFLD 的干预作用及SGLT-2i 的安全性作一综述。

1 SGLT-2i 的作用机制

早在20 世纪50 年代，研究发现间苯二酚可阻断葡萄糖向红细胞的转运，并抑制肾和小肠的葡萄糖转运[5，6]；到20 世纪90 年代初，SGLT-2i 的特征才得以证实[7]。葡萄糖通过两种不同类型的膜相关载体蛋白进入真核细胞，即葡萄糖转运蛋白（GLUTs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT），人类GLUT 家族由13 个成员组成，每个成员具有不同的底物特异性、动力学性质和组织表达谱；在这一大家族的转运体中，GLUT4 参与肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运，而GLUT1 主要负责葡萄糖进入红细胞和跨越血脑屏障[8]。

SGLT 在逆浓度梯度上可将葡萄糖的转运与钠离子的转运同时结合起来[9]，SGLT 家族包含6 种蛋白亚型，其中SGLT1 及SGLT2 已被克隆和鉴定，而另外4 个已被提出是SCL5 基因家族的一部分[10]。SGLT1 主要位于小肠细胞，但也可存在于肾脏和心脏，其可调节心脏葡萄糖的转运[11]，主要用作钠-葡萄糖/半乳糖共转运体，是一种高亲和力、低容量的转运体，因此只占肾葡萄糖再吸收的一小部分。研究表明[12]，SGLT1 的基因突变可导致葡萄糖和半乳糖吸收不良。相反，SGLT2 是一种低亲和力、高转运能力的SGLT，仅位于近曲小管（S1 段）上皮细胞的顶端结构域，有90%过滤的葡萄糖可被SGLT2 重吸收，另外10%被SGLT1 在近端小管（S3 段）重吸收[9，10]。SGLT2 基因突变可引起肾性糖尿，尤其是A 型和B型肾性糖尿，其特点是SGLT2 表达减少，SGLT2 对葡萄糖的亲和力降低[12]。

在人机体中，脂肪组织充当能量存储库，以防止卡路里过多。除了存储能力之外，多余的卡路里会积聚在异位的非脂肪组织中，如肝脏、骨骼、肌肉和胰腺。在这些器官中，毒性导致其代谢功能障碍和组织学病理改变。而SGLT-2i 通过减轻高血糖症和高胰岛素血症来减少从头脂肪生成，且通过改善脂肪组织中的胰岛素敏感性，促进肝脏中的脂肪积累，并阻碍异位脂肪的堆积[13]，这种机制为SGLT-2i 对肝脏减少炎症刺激做出了合理的解释。

2 SGLT-2i 改善NAFLD 的可能机制

2.1 减少炎症标志物和氧化应激 SGLT-2i 可以通过加速脂肪溶解，增加游离脂肪酸（FFAS）的氧化，减少葡萄糖氧化，进而减少氧化应激来改善NAFLD[14，15]。同时有实验显示[16]，卡格列净可以通过上调α2-糖蛋白（ZAG）水平，从而减少肝脏炎症细胞因子和降低肝脏氧化应激。Shiba K 等[17]在脂肪肝的小鼠模型中发现，卡格列净可以通过改变小鼠谷胱甘肽代谢，从而降低脂肪组织中的氧化应激。Tahara A 等[18]研究发现，依帕列净治疗12 周后的大鼠肝脏氧化应激生物标志物水平[白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和C 反应蛋白（CRP）]明显下降。

2.2 减轻肝脏脂肪含量 在NAFLD 治疗中，通过生活方式的干预来减轻体重被认为是一种基本有效的治疗方法[19]。对于超重、肥胖及近期体质量增加和“隐性肥胖”的NAFLD 患者，也建议通过健康饮食和加强锻炼的生活方式来纠正不良行为[20]。而SGLT-2i 可以通过增加尿糖排泄量来减少能量损失，从而减轻内脏脂肪和体重[21，22]，这种能量损失可能促进肝脏和内脏脂肪的β 氧化，并诱导肝脏脂肪代谢。

2.3 控制血糖及改善胰岛素抵抗 SGLT-2i 通过两种不同的机制改善血糖控制并降低血浆葡萄糖水平，首先通过增加葡萄糖排泄来增加血浆葡萄糖的去除，其次通过改善糖毒性，从而改善胰岛素对周围组织的敏感性且增强β 细胞的功能[23，24]。Takagi S 等[25]在NAFLD 和糖尿病小鼠模型中研究发现，SGLT-2i具有抗炎作用且可以改善胰岛素抵抗，提示SGLT-2i 通过改善胰岛素抵抗进而改善脂肪肝的程度，并可预防氧化应激引起的肝细胞损伤。

2.4 降低尿酸 高尿酸血症常见于T2DM 患者，与胰岛素抵抗有关[26]。近年来国内通过对普通人群的横断面研究发现[27]，随着血尿酸水平的升高，NAFLD 患病率升高，在校正其他混杂因素后，血尿酸水平仍与NAFLD 独立相关。而SGLT-2i 可增加肾尿酸排泄，从而降低血清尿酸浓度，同时，其可增加近端小管中的葡萄糖的浓度，并与尿酸盐竞争转运体GLUT9b，进而减少尿酸盐的重吸收[28]。在一项对1 型糖尿病（T1DM）患者进行的研究发现[29]，在SGLT-2i 诱导糖尿后，血浆尿酸降低，而尿酸排泄显著增加，说明使用SGLT-2i 治疗可降低血清尿酸水平，进而预防高尿酸血症的发生。

2.5 胰高血糖素效应 在SGLT-2i 治疗期间，因促进糖尿引起的血糖水平降低，迫使细胞将其代谢转移到增强脂肪酸氧化和脂肪分解上，以满足机体对其能量需求。脂质氧化生成乙酰-CoA，当葡萄糖氧化减少时，其在酮体中转化。研究表明[30]，低血糖水平可刺激胰高血糖素分泌和抑制胰岛素的产生，而当胰高血糖素分泌过多时，人体调节机制会促使胰岛素的分泌来降低血糖。既往研究表明[31，32]，胰高血糖素可以显著降低血清甘油三酯醇和胆固醇水平，减少脂肪生成，增加肝脏糖异生和促进肝脏脂肪β 氧化，最终改善NAFLD。

2.6 酮体代谢 有研究表明[33]，SGLT-2i 可能通过调节胰岛α 细胞中SGLT1 来促进胰高血糖素的分泌，但其具体机制尚不清楚。另有研究提示[34，35]，酮生成可通过调节肝酰CoA 代谢、糖代谢和三羧酸循环功能来预防脂肪肝损伤和肝脂肪变性。总之，SGLT-2i可以通过上调肝脏中的生酮酶和转运蛋白来增加酮体代谢，这可能是NAFLD 改善的重要组成部分。

3 SGLT-2i 对于T2DM 合并NAFLD 的干预作用

3.1 恢复肝功能的异常 Alvarado FC 等[6]研究显示，ALT 是反应NAFLD 和纤维化进展且不依赖于其他代谢因素的唯一预测因素。Ohki T 等[36]回顾性研究显示，使用GLP-1RA 或DPP-4i 进行治疗的NAFLD 和T2DM 的异常患者ALT 水平较高，而SGLT-2i 作为二线治疗药物可使患者ALT 显著降低，其中58.3%的患者可达到ALT 水平正常化，并可改善患者肝纤维化指数。Kuchay MS 等[37]研究通过MRI 衍生的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量发现，相对于对照组，依帕列净可以显著降低患者肝脏脂肪，同时改善ALT 水平。有研究使用成对的肝活检评估SGLT-2i 在T2DM 合并NAFLD 患者中治疗的效果[38,39]，结果表明SGLT-2i 可改善肝脏脂肪变性、小叶炎症、球囊扩张和纤维化状态。Sattar N 等[40]和Leiter LA 等[41]研究也表明，与安慰剂相比，SGLT-2i 的治疗与肝酶（ALT、AST、GGT）的减少显著有关，提示SGLT-2i 在恢复肝功能中具有重要作用。

3.2 减轻体重和内脏脂肪含量 既往研究报道[42]，NAFLD 患者最常见的死亡原因是心血管疾病，其次是非肝源性的恶性肿瘤，第3 位是肝脏原因导致的死亡，而这一病因在普通人群中排第11 位。患有NAFLD 的患者，特别是晚期纤维化的患者，有很高的肝癌和肝相关原因的死亡风险。Honda Y 等[43]研究发现，SGLT2 抑制剂可降低NAFLD 模型小鼠肝脏脂肪含量，改善炎症，并且可防止纤维化进展。Ito D 等[44]将66 例T2DM 合并NAFLD 患者随机分配接受依格列净或吡格列酮治疗，结果显示虽然两组转氨酶水平、HbA1c 和空腹血糖没有差异，但接受依格列净治疗的患者内脏脂肪和体重有所改善。Sattar N 等[40]研究显示，接受依帕列净治疗的患者肝脏脂肪含量从16.2%下降到11.3%（P＜0.0001），而对照组仅从16.4%下降到15.6%（P=0.057）。总之，SGLT-2i 主要通过减少腹内及外周脂肪量来降低体重，另外也可以减少非脂肪量。

3.3 改善胰岛素抵抗 NAFLD 从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）都是一种代谢紊乱的肝脏表型。脂肪变性与NASH 的炎症和纤维化的关系仍有待阐明。有研究指出[45]，经卡格列净治疗52 周的高ALT 亚组中ALT 水平、体重、腰围和空腹胰岛素水平均显著降低，表明腹部内脏脂肪减少和胰岛素敏感性提升。由此推测卡格列净具有降低体重、改善胰岛素抵抗及抑制炎症脂肪细胞因子表达的作用。另外日本一项研究为了证实胰岛素的使用是否有助于降低肝纤维化[46]，对比SGLT-2i 和磺脲类药物，实验结果证实降低葡萄糖和增加胰岛素可以减少NAFLD 的肝纤维化。

4 SGLT-2i 的安全性

由于SGLT-2i 的作用机制，导致渗透性利尿增加，一些预期的不良反应已被描述，如霉菌性生殖器感染、尿路感染（UTIs）、体积衰竭和直立性低血压。有研究报道[47]，使用SGLT-2i 治疗T2DM 患者时可能存在糖尿病酮症酸中毒发作的风险，甚至发生罕见的富尼尔坏疽。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）在2017 年对SGLT-2i 发出了特别警告[48]。但总体而言，SGLT-2i 的安全性能良好，其对2 型糖尿病患者心血管和肾脏、肝脏方面仍有益处。

5 总结

目前临床尚无对NAFLD 有益的治疗方法，为了预防NAFLD 患者肝纤维化发病率和死亡率，患者可考虑在常规饮食干预之外进行药物治疗。而SGLT2 抑制剂不仅可以增加尿糖排泄、降低血糖、改善胰岛素抵抗，还能恢复肝功能异常、减轻体重和内脏脂肪含量，并且减少炎症标志物和降低氧化应激等作用，但也存在泌尿生殖系统感染、酮症酸中毒风险。未来希望进行更多SGLT－2i 的开放性临床研究，期待有更多新型药物的出现，为糖尿病患者在降糖效应以外带来更多的获益。