高质量结肠镜检查的思考

王敬斋,张 昱,郭 强

王敬斋,张昱,郭强,云南省第一人民医院消化内科 云南省昆明市650032

王敬斋,张昱,郭强,云南省消化内镜临床医学中心 云南省昆明市650032

0 引言

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是目前最常见的恶性肿瘤之一.全球结直肠癌发病率在所有恶性肿瘤中高居第三,其导致的死亡率排名第四[1].我国结直肠癌的发病率总体位于全球的第二梯队[2].随着我国饮食结构的逐渐西化,结直肠癌的发病率总体呈现上升趋势.结直肠癌已成为我国消化系统发病率第二,患病率第一的恶性肿瘤,在非消化系统中仅次于肺癌[3],疾病负担沉重.因此,降低我国结直肠癌的发病率和死亡率是刻不容缓的临床关键问题,也是实现“健康中国”宏伟战略的重要措施.

约75%的结直肠癌属于散发型,发病与基因及表观遗传变异累积导致癌基因激活或抑癌基因失活有关.散发型结直肠癌的发展有“腺瘤—腺癌”和“锯齿状”(serrated pathway)两种形态学进展途径[4].传统的“腺瘤—腺癌”途径以含有异常隐窝病灶(aberrant crypt foci,ACF)的结肠息肉为起始,历经早期腺瘤(<1 cm,管状或管状绒毛状结构)、高级别腺瘤(>1 cm,绒毛状结构)阶段最终成为腺癌,期间伴随着基因突变及表观遗传变的积累,一般历时10到15年.而“锯齿状”途径来源的结直肠癌起始于一类称为锯齿状息肉的特殊结构息肉,约占所有结肠息肉的5-10%,其分子病理特点与传统腺瘤途径有明显区别[5].

从以上的病理学进展途径特点可以发现,降低结直肠癌的发生率和死亡率需要早期发现并去除结肠息肉或腺瘤,以阻断其继续进展为癌.结肠镜是唯一同时具有早期诊断和治疗结肠息肉和腺瘤功能的筛查技术.针对结直肠癌中高危人群进行高质量的结肠镜检查及随访是全球公认并推广的临床策略.一项随访长达20年美国全国性研究证实结肠镜筛查的推广减少了53%的结肠癌相关死亡率[6].随着近年来结肠镜筛查与镜下早期治疗技术的提高和推广,我国结直肠癌的早期诊断率和生存率均逐步上升,但和邻国日本、韩国,以及美国等西方发达国家仍有明显差距[7].

高质量的结肠镜检查以获得较高的腺瘤检出率(adenoma detection rate,ADR)为衡量标准,并兼顾检查的舒适性.国内外指南要求平均风险人群的ADR应达到20%-35%.影响结肠镜检查质量的因素涵盖从术前受检人群的选择和评估、肠道准备质量,术中进镜技术、内镜图像增强模式的运用、退镜时间,到防止并发症及不良反应发生等各个方面的内容.本文将从上述各方面对高质量结肠镜检查的研究进展进行总结.

1 高质量结肠镜术前的关注点

1.1 受检者的评估 我国指南将结直肠癌家族史、炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、红肉及加工肉类、糖尿病、吸烟、大量饮酒列为结直肠癌危险因素[8].临床上对粪便隐血阳性、本人或一级亲属有结直肠癌病史、本人有肠道腺瘤史、排便习惯改变的高风险人群应进行结直肠癌或癌前病变的筛查[9],并且推荐有条件的情况下采用规范化的全结肠镜进行筛查.虽然近年来随着诊断技术的发展与推广,结直肠癌的总体发病率和死亡率均呈下降趋势,但这种趋势并非在各亚组人群中都一致.一个突出特点为,50岁以上的人群结直肠癌发病率和死亡率在降低,而50岁以下的中青年人群发病率和死亡率较以往反而上升[10].因此我国和国外指南均建议一般人群提前10年自40岁起进行结直肠癌风险评估,评估为中低风险人群应在50-75岁起接受结直肠癌筛查,而高风险人群则应在40-75岁起接受筛查[8].IBD患者应在诊断明确后10年内开始接受结直肠癌筛查[11].此外遗传性结直肠癌高危人群,如Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers综合征、幼年性息肉综合征的患者,也应接受结肠镜筛查和治疗[8].免疫法粪便隐血检测(fecal immunochemical test,FIT)具有非侵入、简便、安全经济等优点,被推荐作为非上述风险因素人群的结直肠癌初筛手段.粪便DNA检测通过对受检者大便中脱落细胞的APC、KRAS基因突变,或BMP3、NDRG4甲基化水平的测定,来筛查早期癌、进展期腺瘤和锯齿状病变的存在.一项大样本量的研究发现,FIT联合多靶点的DNA检测对于结直肠癌诊断敏感度较FIT更高(92.3%vs72.8%),而特异性稍低(86.6%vs94.9%)[12].值得一提的是,对于近年兴起的血清SEPT9基因启动子甲基化水平检测,其在结直肠癌中的敏感性和特异性分别为50%-70%和85%-90%[13],该检测阳性的患者应当尽快进行结肠镜检查.但由于SEPT9基因启动子的甲基化水平在高级别结肠腺瘤中的仅为10%左右[14],并不适合用于腺瘤等癌前病变的筛查.

基于我国人口基数大、医疗资源分布不均衡的现状和卫生经济学的要求,在我国开展针对所有人群的结肠镜筛查并不现实.在对人群进行风险等级划分后,对中高危人群直接进行全结肠镜筛查,对一般风险人群可利用FIT或FIT-DNA检测进行初筛,初筛结果阳性的受检者再行进一步结肠镜检查.这样的筛查方案似乎更适合我国国情.

1.2 抗凝和抗血小板药物使用情况的评估 人口老龄化,心血管系统、代谢系统疾病发病率上升导致需要长期口服NSAIDs抗炎药、抗凝、抗血小板药物的患者大幅增加.理论上这类患者进行结肠镜检查,尤其是进行治疗性息肉切除并发出血的风险是增加的.对这类患者进行的术前评估时,应充分对停药后发生血栓栓塞的风险,和不停药导致息肉切除术后出血的风险进行权衡.研究提示,息肉的大小和以华法林、噻吩吡啶类(氯吡格雷、普拉格雷)为代表的抗凝药是息肉切除术后出血的风险因素.不停用华法林、氯吡格雷等抗凝药物的患者,息肉切除后迟发性出血率高达2.4%.即使术前停药,术后出血的风险也较一般人群升高.但对于阿司匹林、NSAIDs等药物来说,停药与否与息肉切除术后出血率无关.口服的凝血酶抑制剂(如达比加群酯)或Ⅹa因子抑制剂(如利伐沙班)因具有快速起效和失效的特点,故服用该类药物的患者在评估息肉切除术时原则上不必进行桥接治疗[15].

1.3 高质量的肠道准备 肠道清洁准备的质量是保证结肠镜观察视野和提高诊断率的关键.国内外要求肠道准备的合格率应达到90%以上.但国外数据显示约1/4的结肠镜检查肠道准备不达标[16],我国结肠镜肠道准备合格率也只在60-80%水平[17].不充分的肠道准备下腺瘤漏诊率(adenoma miss rate,AMR)高达42%-48%[18],对于小腺瘤的检出率较充分的肠道准备下减少47%,对高级别腺瘤的检出率也有较大影响[19].此外,肠道准备不充分还会延长操作时间,降低盲肠到达率等.目前我国广泛使用以聚乙二醇为基础的分次给药肠道清洁方案,结肠镜检查最好于口服清洁剂结束后4小时内进行,麻醉结肠镜建议在6小时后进行.不推荐常规使用促动力药物及灌肠等[17].

目前国际上常用于肠道清洁准备质量的评分标准有阿龙齐克(aronchick scale,AS)、渥太华(ottawa bowel preparation scale,OBPS)和波士顿(boston bowel preparation scale,BBPS)评分系统.2009年公布的BBPS较前二者具有更多的支持数据和可靠性,是目前广泛使用的评分系统.其使用评分数值取代了以往评分系统中“优、良、中、差”的主观分级,并要求在充分吸出肠腔积液后的退镜过程中进行“右半结肠—横结肠—左半结肠”顺序的分段评价[20].研究明确BBPS评分6分,或各段评分至少2分是合格肠道准备的界限值.一旦评分低于5分,PDR/ADR会显著下降,需要再次检查的风险明显增加,退镜时间也显著延长[20,21].

1.4 麻醉辅助的结肠镜检查 随着麻醉药物和麻醉监测以及复苏技术的进步,镇静或麻醉状态下结肠镜检查在世界范围内广泛开展.内镜医师和患者可根据实际情况选择适度镇静或麻醉监护下进行结肠镜检查.常用于镇静内镜的药物包括苯二氮卓类的咪达唑仑、安定,和阿片类镇痛药物芬太尼、瑞芬太尼和哌替啶等.咪达唑仑和芬太尼的组合在国外最为常用[22,23],丙泊酚极其药物相关组合是国内多主要使用的麻醉药物.丙泊酚是一种短效的镇静剂,麻醉作用时间一般为4到8分钟,峰值效应时间仅为2分钟,与阿片类或苯二氮卓类药物合用具有协同效应.虽然丙泊酚会降低心输出量和体循环阻力,可能导致受检者血压降低和血氧饱和度下降.但其极短的半衰期提高了其使用安全性[24].无论镇静或麻醉内镜检查过程均需要严密监护包括心电波形、血压、血氧饱和度和患者反应等指标.相比之下,丙泊酚能够更快更深地诱导进入麻醉状态,患者的检查舒适性更好,且术后复苏顺利[25].但有研究发现,丙泊酚麻醉状态下内镜医师操作结肠镜时轴向或径向施力会明显增加,增加了穿孔的潜在风险[26].值得注意的是,丙泊酚麻醉下的内镜检查需要配备专业麻醉医师和昂贵的麻醉监护设备,无论在国内或国外均是制约推广麻醉监护下内镜检查的一大问题.美国和欧洲国家为解决该问题施行的一种麻醉护士监管下的丙泊酚麻醉方式,运用于低风险患者的常规内镜检查中获得较好的安全性和卫生经济学评价[27].我国也可以探讨这种方式的可能性,前提是麻醉护士必须经过严格的相关培训.

2 影响结肠镜质量的术中要素

2.1 内镜操作者 ADR是衡量结肠镜检查质量的关键指标.结肠镜术前术中的各方面因素都有可能影响ADR的水平.内镜医师的操作和诊断水平无疑是一个重要因素.针对性的技能培训显然能够在不增加退镜时间和影响回盲部到达率的情况下大幅提高操作者的ADR,包括近端结肠的ADR[28].但对于技术经验不足的新手,即使在麻醉辅助下操作结肠镜,其ADR也难有提升[29].说明专业技术训练和经验积累的重要性.有研究指出,能保证较高ADR的内镜操作者具有以下几个特点:女性、消化专科医师,以及内镜操作年限在9年以内[30].有趣的是,那些有着27-57年内镜经验的医师其ADR反而更低,这可能与其知识技术更新减慢和工作精力弱化有关.近些年来人工智能技术(artificial intelligence,AI)运用于结肠镜检查中成为研究热点,经过深度学习整合后的专业AI系统能够帮助内镜医师在结肠镜操作时发现色泽结构上容易被忽略的病变.AI辅助下的结肠镜检查能够在相同的退镜时间内比常规白光结肠镜检查获得更高的ADR,明显降低AMR,减少间期癌的发生率[31,32].

2.2 操作技巧和辅助设备 以目前广泛使用的单人操作结肠镜为例,基本的结肠镜动作包括镜身前端弯曲、向前送镜或向后回拉、左右旋镜,以及向肠腔充吸气等.在上述基本动作基础上,结合熟练的抖镜、左右旋拉镜、勾镜回拉、滑镜等复杂动作,能够安全地到达回盲部.对于初学者来说,应严格遵守“循腔进镜”原则,避免使用滑镜动作,防止粘膜擦伤甚至穿孔.此外,受检者适当变动体位(左侧、右侧卧位和平卧位),助手按压受检者腹部,肠腔内适量注水等方式在不同情况下能够帮助提高盲肠到达率[33].使用中等长度的结肠镜较长镜能够更快地到达盲肠,但其回肠末段插入率要低于长镜[34].最佳的退镜观察时长为6-10 min,回归模型分析发现6-10 min的退镜时间能够将ADR自43%提升至46.5%,尤其有利于小息肉或右半结肠息肉的检出,但10 min以上的退镜时间与ADR的提升不再相关[35].有随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究比较了水交换法和注气法结肠镜下的ADR水平,其中水交换法分为清水和0.008%的靛胭脂溶液两个亚组.结果显示三组中的近端结肠ADR很接近(55.6%vs53.4%vs52.2%),但对锯齿样病变(serrated lesions,SLs)的检出率依次为靛胭脂溶液组(26.3%),清水组(23.6%)和注气组(11.2%),提示注水法用于筛查恶变风险较高的近端结肠SLs具有明确的优越性,并降低间期癌的发生率[36].

内镜设备和辅助器械的更新与开发也在很大程度上推动了结肠镜筛查质量的提高.近年来在广角高分辨率电子结肠镜基础上,配置了联动成像(linked color imaging,LCI)/蓝激光(blue laser imaging,BLI)、窄带光(narrow band imaging,NBI)等光学图像增强(image enhancement endoscopy,IEE)模式,相比单纯的白光模式,IEE辅助能够极大地提高息肉、腺瘤等病变的检出率.IEE结合放大内镜的条件下,通过对病变表面微结构、微血管异型结构的判别,能够更准确对高级别上皮内瘤变、粘膜内癌等早期癌灶进行定性甚至浸润深度诊断[37].在镜头先端安装透明帽或Endocuff先端帽,利用它们对肠袋粘膜的支撑增加检诊视野,较常规内镜能显著提高ADR[38].通过喷洒靛胭脂能够将一些不易被发现平坦侧向发育型病变的边界和表面结构勾勒出来,对侧向发育型病变和无蒂锯齿状病变(serrated sessile lesions,SSLs)的诊断具有明显优势[38].

2.3 结肠镜相关不良事件 结肠镜相关的严重并发症包括穿孔和出血.全球范围内的结肠镜穿孔率为0.005-0.085%.暴力进镜、过度电凝和镜下治疗是穿孔的主要原因.穿孔的性质常见为钝性穿孔、热损伤穿孔和治疗性穿孔.热损伤穿孔多位于盲肠或升结肠,钝性穿孔常见于直乙交界部.钝性穿孔的危害性和外科干预率远高于后二者[39].结肠镜相关的出血发生率约在0.3-6.1%之间.诊断性的结肠镜罕见出血,多为活检导致.出血更多发生在治疗性的结肠镜操作中.息肉切除术后的出血率约为0.98%,显著高于非治疗性内镜的0.006%[40].处理粗蒂或宽基底息肉时,电凝不足可能导致即时的喷射性或渗血,而黏膜下电凝不充分的残留血管则是术后迟发出血的主要原因[41].此外,阿司匹林、NSAIDs类药物也是息肉切除后迟发出血的危险因素[42].

其他一些特殊不良事件包括息肉切除术后综合征(post-polypectomy syndrome,PPS)、菌血症、口服磷酸钠盐导致的电解质紊乱和肾功能不全等.PPS多由息肉电切时的过度电凝引起,表现为腹痛、白细胞升高、发热、局限性腹膜炎,影像学证实无结肠穿孔.发生率0.003-0.1%,ESD术后可高达9%[43,44].结肠镜后菌血症的发生率为0-25%,一般不会进展为严重的感染[45],肝硬化患者结肠镜后菌血症发生的风险较一般人群明显升高[46].IBD患者由于存在肠道粘膜损伤的基础,其结肠镜后穿孔并发症的发生率(1%vs0.6%,P=0.0001)和穿孔风险(OR:1.83,95%CI:1.40-2.38)较一般人群明显升高[47].总体而言,诊断性或治疗性结肠镜相关并发症的发生率和风险均较低,安全性有保证.内镜医师充分评估患者个体情况,精进操作技术,积累诊断治疗经验是降低相关并发症风险的关键.

3 术后关注的重点

3.1 并发症的处理策略 对于穿孔,应在检查过程中或术后尽早探查明确并予以内镜下处理,能够减少腹腔感染风险和外科干预率.对于操作中发生的<1 cm的穿孔,如患者肠道清洁度较好且生命体征稳定,可以即时于内镜下使用常规软组织夹或OTSC夹进行封闭.对于较深的电凝电切创面也有必要预防性封闭以防止术后迟发穿孔[39].如穿孔面积较大则需要外科手术干预.对于小于肠管周径50%的穿孔且肠道清洁度较好,可仅行手术肠壁修补.否则应予肠段切除和腹腔冲洗引流[48].结肠镜术后出血多与治疗性操作有关,迟发性出血在生命体征稳定的情况下,可行再次结肠镜探查及止血治疗.大量出血伴有循环不稳定情况,则应在积极改善循环的前提下选择评估介入或外科手术干预.

3.2 结肠息肉/腺瘤治疗后的随访 对于结肠镜检查和结肠息肉/腺瘤内镜诊疗后的随访方案,我国2014年发布的结直肠癌筛查及内镜诊治指南明确指出,结肠镜检查未发现息肉的,下次结肠镜随访时间间隔为3-5年;<1 cm的乙状结肠、直肠多发增生性息肉,间隔2-3年随访;10个以内的管状腺瘤随访间隔为1-2年;1个以上>10 mm的管状腺瘤、绒毛状腺瘤、腺瘤伴高级别内瘤变,需在治疗后1-2年随访.对于锯齿状病变,随访间隔为1-2年.

3.3 结肠镜质量与间期癌 结肠镜筛查或监测未被发现,而在推荐的下一次检查日期前发生的结直肠癌称为间期结直肠癌.间期癌主要来自上一次结肠镜检中被漏诊的进展期腺瘤或早期癌.来自不同国家的研究报道间期结直肠癌的患病率约在4-8%左右[49].因缺乏大样本量研究.我国的间期结直肠癌患病率缺乏准确数据.考虑到我国ADR水平距离国际上30%的标准尚有较大差距,我国间期癌的患病率可能高于西方发达国家.间期结直肠癌的发生与ADR、癌前病变如进展期腺瘤、SSLs等的切除不完全密切相关.尤其值得注意的是,有研究分析发现,结肠镜检查阴性后5年内间期癌的发生率为0.17%,而进行了息肉切除后5年内间期癌的发生率达1.5%[50],说明保证息肉的完整切除和提高ADR对于降低间期结直肠癌的发生具有同等重要的地位.

4 关于我国提高结肠镜质量的一些思考

4.1 肠道准备是提升结肠镜质量的根本 人口基数大,地区间社会经济水平差距明显,医疗资源分布配置不平衡,这些制约我国基础医疗水平发展的因素同样也影响着我国结肠镜检查质量的提升.首当其冲的便是肠道准备质量.受检者的年龄、文化水平、依从性、基础病史(如慢性便秘、糖尿病等)等都可能成为降低肠道准备质量的因素.我们认为,省市级三甲医院内镜中心承载着当地最大的检查例次,开展复杂的诊疗技术,因此应将90%以上的合格率定为基本标准.可以通过检查前口头联合书面的详细肠道准备指导,甚至联合运用电话、微信等辅助方式来帮助患者提高肠道准备质量.对于有慢性便秘病史的受检者,检查前低渣/低纤维饮食时间可以适当延长至24 h以上,或适当使用乳果糖等安全的缓泻剂.

4.2 麻醉下结肠镜检查的推广 临床工作中大多数受检者对麻醉状态下的结肠镜检查持肯定和接受的态度主要源自对检查舒适性的要求.而从内镜医师的角度,麻醉下结肠镜检查也是应该提倡和推广的.研究发现麻醉下结肠镜检查能够有效降低息肉漏诊率(polyp miss rate,PMR),而清醒状态下结肠镜检查反而和低肠道清洁度、腹部手术史、憩室病史等一样成为了漏诊息肉和腺瘤的独立危险因素[51].当然,麻醉下结肠镜检查的开展应该在保证麻醉安全的前提下进行,包括拥有数量足够的麻醉辅助设备和专业的麻醉医护,技术熟练的内镜医师,以及在检查前应充分筛选麻醉风险人群等等.当前麻醉下胃肠镜检查在我国各地各级医院开展势头迅猛,但对于县级或基层医院,应充分评估自身的麻醉安全保障能力,避免盲目跟风影响医疗安全.

4.3 内镜—病理协作诊断模式 我国胃肠早癌的内镜诊断工作起步较晚,内镜医师早癌诊断知识体系普及有限,导致诊断率和东亚近邻日本、韩国相比差距明显.近些年许多医院内镜设备更新迅速,但内镜医师培养工作滞后,很多早癌病变内镜下依旧“见而不识”.我们认为,各级医院对青年内镜医师的培养目标不能仅是操作技术熟练,而应该将培养早癌和其他常见病变的诊断能力放在同等重要位置.早癌的筛查工作应该更多地由县市级医院完成,而省级或地区中心级医院的内镜中心则侧重疑难病变的最终诊断和治疗.针对结肠镜检查,各级内镜中心日常运行中应强调结肠镜操作“快进慢退”,并建立以ADR和间期癌发生率为基本指标结肠镜质量评价体系,用于衡量医疗质量.

5 结论

早癌或高级别病变最终明确都归于病理诊断,而日本的早癌病理体系与世界卫生组织(World Health Organization,WHO)体系存在较多诊断标准上的差别,这要求病理医生能够掌握其中的差异,提供准确的诊断.当前提倡的“内镜—病理协作模式”强调内镜医师根据病变镜下的微小结构对病理类型提出初步意见,为病理诊断提供信息.而病理诊断与镜下表现的符合则是内镜医师建立诊断自信的必要积累.

随着电子内镜设备、附件、相关药物的更新发展普及,消化道早癌筛查观念的普及,以及人们健康意识的提高,我国健康或无症状人群主动接受消化内镜检查的比例明显提高.结肠息肉/腺瘤的诊断率和治疗率也相应提升.2018年的一项多中心研究报道我国无症状平均风险人群的ADR为14.3-21%[52].比较国际标准的30%仍有较大差距,这其中既有我国人口基数大,医疗资源分配不均,各地开展结肠镜检查质量水平参差不齐,也有基层内镜医师培训不足,技术经验缺乏的原因.尤其近年来早期结肠癌的筛查及诊断成为继腺瘤诊断治疗后结肠镜检查的又一要务,更要求内镜医师具备深厚的早癌相关知识沉淀.无论如何,ADR和早癌检出率的提升必须有高质量的结肠镜检查作为基础.此外,对于检出的进展期腺瘤、LST(laterally spreading tumor)、SSLs(Sessile Serrated Lesions)等病变,保证完整切除也是降低间期结直肠癌的重要措施.本文综述的各因素在不同程度上直接影响着结肠镜的质量水平,因而是提升结肠镜检查质量的入手点.