酒精使用障碍患者脑磁共振研究进展

戴云蕊 陈军

酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）是一种复杂的疾病，包括酒精滥用和酒精依赖。目前临床诊断常根据第5 版精神障碍诊断与统计手册的标准化问卷来判断：总计11 条诊断标准，包括渴望饮酒，尽管知道酒精引起或加剧身体或心理问题仍然继续使用等，如果患者在过去12 个月内至少满足2 条标准，则被定义为AUD。若符合2～4条，定义为轻度；4～5 条为中度，大于等于6 条为重度［1］。就疾病负担而言，2017 年全球所有年龄段物质使用障碍的伤残调整生命年达4470 万年，其中AUD 为1750 万年，而东欧地区的男性伤残调整生命年在很大比例上可归因于酒精使用障碍和吸烟［2］。2018 年《Lancet》发表了一项2800 万人的大数据研究，表明无论用量多少，酒精使用都会导致人群中的健康损伤［3］。长期大量饮酒会影响神经、心血管、消化和免疫系统，并导致一系列临床表现［4,5］。尽管进行了数十年的研究，但对该病仍不十分了解。磁共振成像技术的出现，为深入研究AUD 患者的中枢神经系统改变创造了有力条件，其允许从多个角度探讨AUD 患者相关脑改变，包括脑结构、功能、代谢等方面。本文就磁共振成像技术在AUD 患者相关脑改变的主要研究及进展进行综述。

酒精使用障碍的病理生理学研究

酒精又名乙醇，是一种小分子物质，可透过血脑屏障，对中枢神经系统产生广泛影响。乙醇及其第一代谢产物乙醛的直接毒性首先改变了机体的基本生理和神经化学功能，最终导致结构损伤［6］。酒精的奖赏（愉悦或刺激）效应是由中脑边缘多巴胺系统中的多巴胺释放介导的，该系统投射到大脑中调节动机和认知控制的眶额和前额叶皮质。此外，酒精还会影响神经递质系统及神经内分泌系统，如谷氨酸、γ-氨基丁酸、下丘脑-垂体-肾上腺轴等。这些系统与中脑边缘多巴胺奖赏系统相互作用，共同介导了AUD 的产生［7］。研究表明，长期饮酒会导致脑萎缩（额叶较为明显）、神经元丢失、神经胶质细胞的改变，并引起患者情绪感知及认知功能障碍，因此强调及早干预以阻止或减少AUD 患者的饮酒［8］。

结构磁共振成像的应用

1.高分辨率结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）

sMRI 可用于量化和系统比较大脑结构的形态差异，是一种研究大脑解剖学改变的重要工具。其中基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）是一种广泛使用的自动化神经解剖图像技术，其可用于定量检测出脑组织各组分的密度或体积，在多种疾病中已得到广泛应用［9,10］。在检测AUD 患者脑萎缩方面有潜在的应用价值，为AUD 诊断提供了影像学依据。

神经病理学证据表明长期过量饮酒会导致基底前脑胆碱能神经元表型丧失，海马神经减少，额叶皮质发生改变［11］。AUD 患者额叶改变较为明显，早期一项研究表明［12］，酒精依赖者岛叶皮质、中央前回、背侧海马、额中回、小脑和丘脑前部的灰质密度明显低于对照组，同时脑室周围、桥脑、小脑脚白质密度减低，提示这些区域参与了酒精相关脑损伤。Xiao 等［13］首次对AUD 患者的VBM 研究进行Meta 分析，并确定了一致的区域性灰质萎缩区域，主要集中在与酒精依赖相关的几个神经功能网络，包括前额叶皮质等区域。Galandra 等［14］将VBM 结果与神经心理学评估相结合，结果显示AUD 患者灰质减少呈弥漫性模式，累及中脑皮质边缘（纹状体、海马、内侧前额叶皮质）、突显（岛叶和背侧前扣带回皮质）和执行（下额叶皮质）网络的关键节点，且突显网络关键节点灰质密度的减低与患者注意力和工作记忆能力减弱有关。最近一项研究［15］3.0 T MRI 扫描仪对20 例酒精成瘾者及20 例健康对照组行全脑MRI 扫描，结果显示酒精成瘾患者左额中回、左额上回、左楔前叶、左直回、右内侧额上回、右眶回灰质体积（gray matter volume，GMV）较对照组明显减小，双侧额上回的白质体积（white matter volume，WMV）也较对照组明显减小。以上研究表明额叶萎缩可能是酒精成瘾引起的脑损伤的生物学标志，且相比于病理检查，MRI 无创，可用于观察患者脑结构的细微变化，为病灶检出和疾病评价提供更直观的证据。

上述研究均属于横断面研究，对戒酒后及复发患者脑形态学改变无从知晓。Durazzo 等［16］比较了在治疗后12 个月内复饮者与持续戒酒者的额叶、顶叶、颞叶和枕叶GMV 和WMV，采用1.5 T 扫描仪进行数据采集，结果显示在戒酒一周时，复饮组和持续戒酒组大多数兴趣区GMV 均明显小于健康对照组，且复饮组双侧额叶GMV 明显小于戒酒组；戒酒4 周时，复饮组和持续戒酒组双侧额叶GMV 均显著增加，但复饮组仍小于戒酒组，且戒酒者工作记忆的改善与额、顶、颞叶GMV 和额叶WMV 增加有关，提示持续较小的双侧额叶GMV可能与戒酒后复发有关，值得进一步研究。

2.扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI 利用水分子的扩散各向异性成像，提供了关于定量各向异性和方向的信息［17］。可用于检测白质微结构的破坏，反映髓鞘、细胞骨架结构或轴突损伤，其结果以扩散的形式进行描述［18］。其中扩散的大小（即平均扩散率），扩散值的增加与脑白质损伤相对应；各向异性分数（fractional anisotropy，FA）反应轴突完整性，范围在0～1 之间，FA 值越接近0，反映完整性越低。

一项使用3.0 T 扫描仪进行扫描的研究指出，年轻AUD 患者（18～30岁）在主要白质纤维束的FA值均较高，但在小脑和右侧岛叶的FA 值较低。这对进一步了解AUD 的早期阶段可能是重要的，因为青壮年的AUD 是干预的关键时期，以防止AUD在整个成年期的维持和随后的潜在损害［19］。另一项研究［20］使用3.0 T 扫描并对DTI 指标进行全脑体素分析，结果显示AUD 患者白质微结构普遍受损，广泛累及胼胝体膝部及体部，以及其他联合纤维，围绕皮质脊髓束和丘脑辐射的投射纤维，以及包括上下纵束、下额枕束、钩状束、穹窿和扣带束在内的联合束。与对照组相比，AUD 患者平均扩散率、径向扩散率、轴向扩散率值显著增加，而局限性FA 值减低主要在胼胝体体部的半球间联合纤维，以及包括皮质脊髓束上部的投射纤维［21］。针对胼胝体的损伤，国内学者同样利用3.0 T 扫描仪进行数据收集，指出酒精依赖者胼胝体峡部轴向扩散率值、径向扩散率值和平均扩散率值均有增加，且患者每日饮酒量与径向扩散率值和平均扩散率值呈正相关，与FA 值呈负相关［22］。由于胼胝体在大脑半球间交流以及感觉和认知信息整合中的作用，以上研究为临床提供了新的证据，说明了AUD 执行能力损伤的神经基础。

但酒精导致的大脑微结构损伤在短期戒断后可出现恢复。有学者［23］使用4.0 T 扫 描仪，基于纤维束示踪的空间统计方法进行分析，结果显示，戒酒1 周时，AUD 患者胼胝体、海马、外囊和右侧扣带回FA 值低于对照组，戒酒1 个月时，仅胼胝体FA 值仍然低于对照组。这表明在早期戒断过程中，患者白质微结构发生改变，并在4 周左右恢复到正常范围。

由此可见，AUD 患者存在多个区域的脑组织萎缩，尤其是额叶萎缩，被认为是酒精依赖引起的脑损伤的特定区域。此外，AUD 患者还存在广泛的白质微结构损伤，这些结构改变为患者认知功能损伤提供了一定的解剖学依据。

功能磁共振成像的应用

自1990 年以来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）迅速成为研究人脑活动的主要方法，其使用超快速成像方式来获取有关血流变化或血氧的功能信号［24］，是临床上研究各类疾病的重要手段。目前，国内外学者就ADU 患者相关脑功能改变进行了广泛的研究。

1.磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS 作为一项能够识别体内代谢变化的非侵入性成像技术，可用来生成整个大脑代谢物分布的图像，或发现关于预先选定的大脑区域内不同化学物质的定量信息，并可在常规MRI 设备上进行，现已被广泛应用于分析和比较健康人群和患者的不同脑区的组织能量代谢［25,26］。

尽管研究结果多样，但大多数研究指出AUD患者额叶存在明显的代谢改变，这种改变先于病理形态学改变，可用于早期检测病变。既往研究表明［27］，在每种滥用物质中，大脑的化学变化是不一样的，但较为一致的发现是长期使用酒精、甲基苯丙胺（俗称冰毒）和尼古丁会导致多个脑区N-乙酰天冬氨酸（n-acetylaspartate，NAA）和胆碱（choline，Cho）水平下降。有学者［28］使用1.5 T 扫描仪对22例男性AUD 患者和23 例健康对照组进行扫描，结果发现，与对照组相比，AUD 患者左侧前额叶的胆碱/肌酐比值显著降低，且与饮酒量成反比，提示左侧前额叶更低的胆碱/肌酐比值可能预示着更高的酒精摄入量。从长期来看，大脑中的谷氨酸（glutamate，Glu）及其代谢产物，如谷氨酰胺（glutamine，Gln）的水平可能会受酒精影响。早期一项研究［29］利用3.0 T 扫描仪采集数据，测量13例酒精依赖者和17 例健康对照者包括双侧前扣带回在内的以灰质为主的体素中的神经代谢物浓度，结果表明与对照组相比，酒精依赖者的Glu 水平较低，而Gln 水平较高，这可能表明AUD 患者的Glu-Gln 循环受到干扰。另一项使用3.0 T MRI扫描的研究探讨了AUD 患者酒精渴求与左背外侧前额叶皮层Glu 水平的相关性，结果显示，AUD患者Glu 水平与宾夕法尼亚酒精渴求量表评分呈显著正相关，而NAA 水平与过去一个月平均每天饮酒次数呈显著负相关［30］。当考虑性别因素时，与健康对照组相比，年龄相近、酗酒时间相似、饮酒量相当的男性和女性酒精依赖者额叶白质的NAA 水平都较低，但仅女性酒精依赖者额叶灰质区域有明显较低的NAA，提示女性额叶灰质神经元比男性更容易受长期饮酒的影响［31］。目前，大多数学者多关注AUD 患者与健康对照组中各种神经代谢产物的异常水平，鲜少有研究将其与轻度饮酒者或近期饮酒做比较。Prisciandaro 等［32］使用3.0 T TIM Trio 扫描仪对20 名未经治疗的AUD 患者和20 名轻度饮酒者进行MRI 扫描，研究表明，相对于轻度饮酒者，AUD 患者背侧前扣带回γ-氨基丁酸和Gln 水平降低。希望通过进一步研究提高对各类代谢物随饮酒变化的认识，以便药物干预并制定预防策略。

长期酗酒会导致包括额叶在内的多个脑区代谢改变，但在某种程度上是可逆的，对戒酒有早期影响。研究［33］表明短期戒酒后，小脑Cho 和额叶NAA 水平显著升高。此外，额叶NAA 水平的提高与注意力改善有关。Prisciandaro 等［34］的另一项研究进一步证实了AUD 患者在停止饮酒后，受损的前额叶γ-氨基丁酸水平相对较早地恢复正常。这些研究均提示戒酒对大脑代谢的恢复有积极作用。

2.动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）

ASL 作为一种无创的灌注成像技术，使用磁性标记的动脉血作为内源性示踪剂来测量局部脑血流量。标记的血液向组织中的扩散改变了局部磁化，揭示了取决于局部血流速度的MRI 信号分量，产生定量的灌注图像［35］。脑灌注是组织代谢和功能的重要指标，因此ASL 已成为临床上研究脑的重要工具，但在AUD 方面研究相对较少。

健康人饮酒后大多数脑区的脑血流量增加，特别是额叶区域［36,37］。但就慢性饮酒而言，脑灌注结果有所不同。Clark 等［38］用1.5 T 扫描仪对8 例女性酒精依赖者和8 例对照者扫描，结果显示酒精依赖者前额叶、左顶叶的血流灌注减低。Mon 等［39］同样使用1.5 T 扫描仪进行数据采集，对AUD 患者戒酒期间脑灌注变化进行纵向研究，并将长期吸烟纳入其中。研究结果显示，戒酒1 周时，吸烟组与非吸烟组AUD 患者脑灌注无显著性差异，但其额、顶叶灰质灌注值均明显低于对照组。戒酒5周后，非吸烟组AUD 患者局部灌注恢复正常，但吸烟组无明显改善，这表明长期吸烟会对戒酒者的灌注恢复有不利影响。

总而言之，额叶易受酒精影响，其在认知控制方面发挥着重要作用［40］。酒精引起的区域性代谢和血流变化可能是重要的指标，并有可能阐明AUD 患者认知等改变的病理生理基础。

3.血氧水平依赖（blood-oxygenation-level-dependent，BOLD）

BOLD-fMRI 最常用的功能成像技术，可检测出顺磁性脱氧血红蛋白，并反映神经活动［41］。因其非侵入性、相对较低的成本和良好的空间分辨率，现已广泛应用于临床，可作为疾病生物标记物，用于监测治疗或研究药理效果。

BOLD-fMRI 可大致分为任务态和静息态fMRI。任务态fMRI 可基于不同的实验设计，从多个角度探讨大脑反应性改变，但具有一定的局限性，需要参与者的紧密配合，结果差异性较大。目前AUD 相关任务态fMRI 研究多采用线索诱导的方式，可揭示复发等成瘾机制。fMRI 研究表明酒精、尼古丁和可卡因成瘾者增加的线索反应性脑区主要为前扣带皮质、杏仁核和包括伏隔核在内的腹侧纹状体［42］。早期一项研究［43］利用3.0 T MRI扫描仪检测12 例酗酒者和12 例健康对照组对组合图像的反应，将积极和消极情绪与酒精和非酒精图片分别组合。结果显示，在酒精提示下，酗酒者海马、海马旁回和舌回对消极图片的激活减小，且消极和积极图片激活的差异减小，提示酒精相关线索可能在酗酒者中通过引发条件性反应来调节参与情绪处理的皮层网络。Kim 等［44］使用1.5 T MRI 扫描仪进行实验，酒精依赖者在厌恶诱导时，右额叶内侧回（右眶额皮层）的激活程度高于健康对照组，且与密西根酒精依赖调查表评分呈正相关；而在渴求诱导线索期间，右杏仁核和右颞中回的激活程度较低，提示可能与患者渴求和复发有关。在更大的样本量（39 例酒精依赖者）中，Jansen等［45］使用3.0 T MR 扫描，结果显示酒精依赖者在观看情绪图像时，与中性图像相比，岛叶、楔前叶、穹隆和颞上回神经反应减低，且较高的基线渴求水平与对酒精相关图片的敏感性有关。而就AUD患者戒断后的脑功能研究表明，与中性提示相比，实验组在酒精和压力提示期间扣带回与全脑的功能连接显著减低，这与复发有关［46］。

任务态fMRI 也被用于预测成瘾药物的治疗反应。在AUD 患者中，治疗前腹侧纹状体对酒精相关线索的反应水平可以预测纳曲酮的治疗反应，且腹侧纹状体激活程度越高，首次饮酒潜伏期越短，并与总饮酒量呈正相关［47,48］。此外，在酒精相关反应性测试中，巴氯芬治疗与AUD 患者双侧背外侧前额叶和右前扣带回（参与决策和执行控制的关键区域）的激活显著增加相关，且巴氯芬治疗后前扣带回的激活和脑岛的失活预示着首次酒精复发的时间更长［49］。上述研究为AUD 患者的治疗提供了一定的帮助，有助于临床评估疗效。

近年来，fMRI 已经从简单地观察由任务或刺激引起的皮层活动导致的MRI 信号的局部变化，发展到在静止状态下的无任务图像采集［50］。常用的静息态功能磁共振成像（resting state fMRI，rsfMR）分析方法包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析法和功能连接（functional connection，FC）分析法等。

ReHo 代表fMRI 的区域BOLD 信号的时间一致性，这可能反映神经活动。因此，大脑某些区域的ReHo 值异常可能与神经生物学损伤有关。一项使用3.0 T MR 扫描仪得到影像学数据，并通过ReHo 分析方法的研究［51］指 出，AUD 患者后扣 带回、左颞中回和右岛叶ReHo 值较对照组显著增高，前扣带回ReHo 显著减低，表明AUD 患者的前扣带功能损伤可能是其认知控制和反应抑制以及冲动性受损的基础。ALFF 分析可作为检测酒依赖患者自发脑活动的生物学指标，王嘉莉等［52］使用3.0 T MRI 扫描仪采集数据并进行ALFF 分析，研究结果显示，与对照组相比，酒精依赖组右颞上回、左额上回、右额中回及左扣带回ALFF 值降低，而左枕叶和左小脑后叶ALFF 值升高，且左额上回ALFF 值与饮酒时间呈负相关。另一项研究［53］同样使用3.0 T MRI 扫描仪对29 例酒精依赖者和29 例健康对照组进行扫描，结果显示酒精依赖者右顶下小叶和右辅助运动区ALFF 值显著升高，左楔前叶和双侧小脑后叶ALFF 值减低，提示患者前额叶-顶叶-小脑回路似乎受到长期酗酒的影响。相比而言，FC 分析法应用更为广泛，Galandra等［54］利用3.0 T MR 扫描仪对22 例AUD 患者和18 例健康对照组头部进行扫描，结果表明AUD患者认知能力的下降主要涉及与注意力和工作记忆相关的执行脑区，并强调额叶-纹状体功能连接减低，这涉及执行控制和突显网络的关键节点，是AUD 患者执行功能异常的一个显著标志。研究表明身体和社会愉悦的期望会促进过度饮酒，有学者［55］使用基于种子点的静息态功能连接分析法探讨了奖赏相关的内侧眶额皮质和疼痛相关的导水管周围灰质连接对身体和社会愉悦预期的影响，结果显示，两者汇聚于中央前回，相对于内侧眶额皮质-中央前回连接强度而言，更强的导水管周围灰质-中央前回连接强度预示着更低的身体和社会愉悦期望，提示奖赏回路和痛觉回路表现为功能上的拮抗作用，内侧眶额皮质功能连接升高增加了饮酒愉悦的预期，促进饮酒，导水管周围灰质则相反。

虽然分析方法多种多样，但研究者普遍认为AUD 患者存在多个脑区功能异常，主要涉及参与执行控制相关的脑区。

总结与展望

本文回顾了磁共振成像技术在AUD 患者相关脑改变的研究进展。AUD 是一种复杂的疾病，与生物、社会和精神病理因素有关，并可导致不良后果，影响重大。神经影像学研究提供了关于AUD 患者脑结构、功能、代谢等改变的证据，患者表现出弥漫性大脑损伤模式，其中以额叶损伤最为常见，这与患者认知障碍和行为异常有关；且证实了戒酒对AUD 患者脑恢复具有积极作用。但目前的研究结果并不完全一致，存在一定争议。未来将趋向于大样本量、多模态研究，如将MRI 与PET 成像系统、脑电图等相结合，并与临床评估相联系，以便全面掌握患者信息，为治疗提供依据，并进行纵向研究，以了解酒精成瘾神经系统的动态变化过程。此外，了解成瘾对大脑回路的影响对于开发有效的药物干预措施至关重要，fMRI 可能是识别AUD 药物治疗生物标志物、评估与药物治疗相关变化的有效工具。