辅助性T 细胞17 与白细胞介素17 在口腔黏膜疾病中的研究进展

2021-11-30王紫莹陈晓涛

口腔疾病防治 2021年3期

王紫莹，陈晓涛

1. 新疆医科大学口腔医学院，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐（832000）； 2. 新疆维吾尔自治区人民医院口腔科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐（832000）

辅助性T 细胞17（T helper cells 17，Th17）是在2005 年首次被发现的一种新的辅助性T 细胞，其分泌促炎因子白细胞介素17（interleukin 17，IL⁃17），在许多自身免疫反应性疾病和炎性疾病中发挥致病作用［1］。随着对口腔黏膜疾病逐渐深入的研究，越来越多的证据支持Th17 细胞、IL⁃17 与口腔黏膜疾病的发生密切相关。本文将对Th17 细胞与IL⁃17 在口腔黏膜疾病中的相关研究进展作一综述。

1 Th17 细胞的分化及作用

CD4+T 细胞在不同的环境条件下接受抗原刺激，可分化为各种效应细胞群：Th1 细胞、Th2 细胞、Th17 细胞和调节性T（Treg）细胞等，这些细胞群一旦识别自身抗原后，会诱导自身免疫疾病中的病损组织发生炎症。Th17 细胞的增殖分化依赖于IL⁃6、IL⁃23、IL⁃1β 和转化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β，TGF⁃β）［2］，这些细胞因子通过各自的受体激活转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）通路，是Th17 细胞分化和凋亡的关键节点。Th17 细胞分泌促炎因子IL⁃17，在健康个体的黏膜通过刺激紧密连接蛋白维持上皮屏障完整；而在局部炎症状态下，与口腔黏膜上皮细胞表达的受体结合，释放相关趋化因子，刺激炎性细胞因子大量分泌，使炎性细胞浸润病损组织，从而促进或加重炎症反应［3］。研究显示Th9 细胞分泌的IL⁃9 也可以增加Th17 细胞的数量；在抑制IL⁃9 分泌后，Th17 细胞及IL⁃17 的表达明显减少；同时IL⁃9 还可以通过抑制具有抗炎作用的Treg 细胞，促进Th17 细胞的增殖，在趋化因子（C⁃C 基元）配体20（C⁃C chemokine ligand 20，CCL20）的诱导作用下，促使大量的Thl7 细胞浸润到炎症区域，产生或加重炎症反应［4］。

2 IL⁃17 的表达及作用

IL⁃17 主要由IL⁃17A 至IL⁃17F 6 个配体组成，与其相应的还有IL⁃17A 至IL⁃17F 6 个受体；IL⁃17主要由Th17 细胞产生，在成骨细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、淋巴组织诱导细胞与嗜中性粒细胞等中也有表达。研究表明，来自相同细胞的IL⁃17 既能通过诱导嗜中性粒细胞消除病原体起保护作用，又能诱导过度的炎症反应，损伤组织［5］。作为促炎细胞因子，IL⁃17 参与许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生。研究报道，IL⁃17已被认为是导致皮肤功能改变的关键细胞因子；IL⁃17A、IL⁃17C 和IL⁃17F 作用于角质形成细胞，诱导多种趋化因子表达，导致中性粒细胞、T 细胞和树突状细胞的聚集、积累，从而促使表皮和血管增生［6］。除局部病损外，IL⁃17A 可单独作用或与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF⁃α）联合诱导炎症，其使免疫细胞聚集、纤维化，促机体C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）升高，从而诱发系统性疾病，如IL⁃17A 诱导血栓形成和凝血、引起心肌细胞凋亡、导致动脉粥样硬化、高血压和心肌病的形成［7］；也可能是肝损伤、骨破坏等［8］。

目前两种阻断IL⁃17 的方法用于皮肤临床治疗，例如使用secukinumab 和ixekizumab 进行药物抑制IL⁃17A；通过broda⁃lumab 阻断IL⁃17RA。迄今已取得了一些积极成果，并已获批准用于银屑病、强直性脊柱炎的治疗；另外，阻断IL⁃17 和TNF⁃α 的双特异性抑制剂正在研制阶段，主要用于由IL⁃17介导的相关疾病，如类风湿关节炎、银屑病等［9］。

3 Th17 细胞与IL⁃17 在口腔黏膜疾病中的作用

3.1 Th17 细胞、IL⁃17 与口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）

OLP 是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病，临床上往往发作期和静止期交替进行［10⁃11］。根据调查显示，该病发病率为0.4%～4%；并有1.14%的几率恶化为口腔鳞状细胞癌［12］，但其病因和发病机制尚不明确。研究报道，OLP 患者的病损组织中Th17 细胞数量远高于健康人群，通过对OLP 患者进行唾液蛋白质组学分析，发现有17 种蛋白质与OLP 有关，值得注意的是这些蛋白质可以上调Th17 细胞的表达及诱导IL⁃17 的分泌，推测OLP 的发病原因可能与Th17 细胞、IL⁃17 有关［13］。OLP 患者体内的Th17 细胞，Treg 细胞、Th17/Treg 比率及其转录因子视黄醇相关孤儿受体γ⁃t（retinoid⁃related orphan receptor gamma t，RORγt）和叉头框蛋白P3（Forkhead box protein P3，Foxp3）也均高于健康人群，并与临床症状表现呈正相关［14］；活化后的STAT3 上调RORγt，促使Th17 产生、分化、分泌其促炎因子，从而加重OLP 疾病的严重程度。另外，Foxp3 是控制免疫抑制分子表达的关键因素，它可以控制Treg 细胞的发育；而Treg 细胞通过分泌IL⁃35、IL⁃10 等细胞因子对Th17 细胞产生抑制作用；Foxp3 在OLP 患者病损组织的固有层中很容易被检测到，表明Foxp3、Treg 细胞升高，与OLP 患者体内Th17 细胞增多有关［15］。

IL⁃17 通过刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子，如IL⁃6、IL⁃8、粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子及细胞黏附分子1，致使炎症的产生及加重。在OLP 患者的外周血中IL⁃17A、IL⁃22、IFN⁃γ 和Foxp3 的明显升高，考虑由于IL⁃17、IL⁃22与其相对应的受体结合后通过一系列复杂的信号转导等途径，发挥其生物学作用，导致炎症加剧；而IFN⁃γ 和Foxp3 数量的增加，则是为了抑制Th17细胞及其分泌的相关促炎细胞因子［16］。

近年IL⁃17 与口腔微生物之间的关系被发现，为探究OLP 病因提供了新思路。Li 等［17］筛选了可能与OLP 严重程度和免疫功能障碍相关的口腔真菌属，其中有18 个真菌属与IL⁃17 之间存在显著的正相关，表明IL⁃17 可受口腔内病原体和生物膜免疫调节成分的影响而上调，导致或加重口腔黏膜的炎症和损伤。在治疗方面，一项对OLP 患者进行12 周的抗IL⁃17 和抗IL⁃23 治疗的研究发现患者的黏膜、皮肤、临床症状得到快速改善，且在黏膜和皮肤组织中产生IL⁃17 的T 细胞，如Th17、细胞毒性T 细胞17（Tc17）数量减少［18］。

3.2 Th17 细胞、IL⁃17 与复发性阿弗他溃疡（recur⁃rent aphthous ulcer，RAU）

RAU 又称复发性口腔溃疡，其病因复杂且与多种因素相关；其病损呈现“红、黄、凹、痛”典型表现，因进食、语言、口腔卫生不良影响患者生活质量［19］。近年发现，在RAU 患者发作期，其外周血中诱导Th17 细胞分化的IL⁃23 及IL⁃17 表达水平明显增高，提示RAU 的发病可能与Th17 细胞及IL⁃17 有关［20］。Ozyurt 等［21］首次发现相对于健康组，RAU 患者中含有更高水平的IL⁃17；这与Al⁃Samadi 等［22］报道的IL⁃17 在RAU 患者病变组织内的上皮细胞中呈高表达的结果一致。IL⁃17 通过IL⁃17RA 或IL⁃17RE 受体刺激口腔角质细胞，在RAU 中产生促炎作用。对大鼠气道上皮感染模型进行检测，发现模式识别受体Dectin⁃1 通路激活后可刺激IL⁃23 分泌，使得大鼠血清中Th17 细胞、IL⁃17 含量的增加，作用于气道上皮病损组织；在RAU 患者的外周血中同样发现IL⁃17 和IL⁃23 水平升高，并与病情的严重程度呈正相关；经过治疗后的RAU 患者除了临床症状明显好转外，其血清中IL⁃17、IL⁃23水平也明显降低。

3.3 Th17 细胞、IL⁃17 与白塞病（Behcet′s disease，BD）

BD 又称白塞综合征；是一种以“口—眼—生殖器”病损为特征的慢性、全身性、复发性炎症性疾病，其病因复杂且尚不明确。随着对BD 逐渐深入的研究，越来越多的证据表明免疫反应异常在该病发病中起重要作用。有研究者发现BD 患者外周血中Th17 细胞明显增高，而Treg 细胞显著降低，并且与T 细胞相关的miRNA 包括miRNA⁃25、miR⁃NA⁃106b、miRNA⁃326 和miRNA⁃93 水平显著上调；推测Th17 细胞增加和Treg 细胞减少可能是BD 发病的相关因素；另外，Th17 细胞和相关miRNA 谱的评估可作为BD 患者预后的生物标志物和治疗新方向［23］。随后Jadideslam 等［24］发现BD 患者IL⁃17 mRNA 表达水平和血清IL⁃17 mRNA 水平均明显高于健康对照组，并且炎症活动指数与血清IL⁃17 水平呈显著负相关；考虑IL⁃17 水平增高可导致BD炎症加重。有学者在使用二甲双胍治疗BD 后，除临床症状好转外，其外周血中IL⁃17、TNF⁃1 水平均显著降低［25］。另外，使用干扰素α⁃2a 治疗BD 也取得良好疗效，考虑干扰素α⁃2a 的良好作用可能与恢复Treg 细胞功能，抑制Th17 细胞，减少CD4+T细胞和单核细胞TLR 的表达有关［26］。