以单细胞为单位的精准医疗时代：T细胞受体工程化T细胞疗法

李斌

（1. 上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所，上海 200025；2. 上海欧美同学会生物医药分会，上海 200025）

免疫学是一个年轻且充满活力的研究领域，特别是与药物发现及临床治疗密切相关的人体免疫学，还有非常多的重要科学问题亟待探索和解答。如何精准清除或纠正已经发生功能紊乱的人体细胞，是免疫学研究领域中维持免疫稳态、实现健康生存的重要任务之一。大约60年前，Miller等[1]在英国读博士期间发现，来源于胸腺，执行特异性抗原识别的高度分化的免疫细胞亚群，经历了阳性选择和阴性选择，恰好存活下来，从而完成免疫学最重要的区分自我与非我的任务，发育分化成为维持机体健康稳态的各类T细胞。T细胞受体（T cell receptor，TCR），由8个大小不一的跨膜蛋白组成，用来特异性识别抗原呈递细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）所递呈的特异性抗原。与抗体通常识别细胞表面抗原不同之处在于，TCR蛋白复合体可以特异性识别由MHC递呈的细胞内抗原，这使得T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cells，TCR-T）疗法有可能特异性识别肿瘤细胞内部表达的特异性肿瘤新抗原。因此，与基于细胞表面抗原与抗体特异性识别的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫疗法相比，TCR-T疗法治疗实体瘤具有显而易见的特异性识别优势。值得一提的是，TCR-T不仅可以被用作特异性激活肿瘤新抗原特异性T细胞从而杀伤肿瘤，也可以被用来特异性抑制自身抗原的特异性T细胞从而治疗严重自身免疫性疾病[2]。

理论上，TCR-T疗法利用T细胞可以特异性识别人体抗原呈递细胞表面MHC递呈的各类抗原的特性，有望识别、清除或纠正携带肿瘤新抗原的变异细胞，从而应用于实体肿瘤患者的临床免疫治疗。本专题邀请了当前活跃于T细胞研究一线前沿领域的多位青年免疫学家，分别从TCR识别，T细胞功能性筛选，TCR特异性抗原发现以及TCR-T临床治疗的现状、前景及挑战等不同角度，系统阐述了TCR-T研究基础及临床应用领域最新进展，为基于TCR-T免疫创新疗法的研发提供新思路和新手段，以服务于日益增长的重大临床需求。《T细胞受体信号转导机制》一文从TCR结构及其下游信号转导机制出发，阐述了TCR-T与CAR-T临床治疗差异，这为深入理解TCR-T应用于实体瘤治疗的独特优势提供了科学基础。《T细胞受体工程化T细胞疗法的临床研究及动物模型的应用》一文对TCR-T疗法面临的挑战，如靶向肿瘤抗原的选择、肿瘤特异性TCR的选择和优化、TCR-T的体内持久性和临床安全性等做了系统阐述，并深入讨论了新型动物疾病治疗模型的应用前景及临床科学意义。《靶向肿瘤驱动抗原的T细胞受体工程化T细胞治疗策略》和《T细胞受体工程化T细胞的临床应用及肿瘤特异性抗原和T细胞受体的筛选策略》则分别深入系统探讨了对TCR-T临床应用至关重要的肿瘤新抗原筛选及功能验证策略，且各有侧重。 最后，《T细胞受体基因工程T细胞治疗的现状与未来》提出了TCR-T治疗实体肿瘤，临床上亟待突破的5个重要方向。

在可预见的未来，推测基于8个蛋白因子组成的TCR蛋白机器组分，利用合成免疫学新技术新方法不断加以改造及迭代，通过与各类新型免疫细胞疗法相结合，有望实现多种重大免疫相关疾病的临床突破性新进展。当前，TCR-T疗法还处于临床试验阶段，尚无已批准上市药品。TCR-T疗法广泛用于恶性肿瘤的治疗，当前还面临许多亟待解决的难题，比如特异性肿瘤新抗原的系统性发现,以及与之对应的特异性TCR-T构建及功能鉴定等。TCR-T的体外特异性扩增，TCR-T体内回输后的特异性组织定位、激活、存活及免疫功能发挥，也有待深入研究。期待本专题能够吸引更多对TCR-T基础及临床治疗感兴趣的生物医药界中青年科研人才加入到这个重要方向的研发队伍，有雄心壮志引领以单细胞为基本靶标单位的创新药物研发领域新突破，实现更多从0到1的基础原始创新，并把创新思路落实转变成获批新药，为临床专家治疗包括恶性实体肿瘤[3-4]、重大传染性疾病[5]、胰岛素抵抗性糖尿病[6]等代谢性疾病，以及重症自身免疫性疾病等各类疑难病症提供更加安全有效的一线治疗选择。TCR-T 免疫疗法本质是利用单细胞水平上的TCR的特异性识别来实现调节免疫反应的目的，即真正实现以单细胞识别及功能调控为基本单位的精准免疫疗法。基于TCR-T的特异性识别原理，利用T细胞不同亚型的功能差异性及相互调控等特性，结合合成免疫学及基因编辑新技术，理论上可以开发出各种有特异免疫学效应及调节性功能的工程性免疫细胞。

当前基于单细胞分析的新方法新技术不断被推陈出新，这些新进展正在为新一代精准医疗理论提供扎实可靠的科学基础。基于单细胞的基因表达及功能数据的分析是精准个体化医疗的必要条件。就肿瘤免疫疗法而言，通过对肿瘤微环境不同类型单细胞在四维时空进行深入的实时定性定量分析，有可能可以为个体化免疫疗法提供必需的靶点信息。就TCR-T免疫治疗相关的单细胞分析来说，国内科研及产业界还需要进一步开发更简便高效的单细胞分析工具，包括新仪器、新试剂及人工智能信息整合新策略等诸多方面都有待提高。

有理由相信，基于单细胞分析的生命体时空大数据收集，多种跨学科整合分析技术的更新迭代及在包括TCR-T免疫疗法等创新免疫疗法在内的临床应用，将会在实体肿瘤免疫治疗临床实践中发挥越来越重要的作用。要实现人类重大疾病的精准防治，TCR-T 免疫疗法还有很多前沿科学问题和挑战亟待解决，这也是本专题重点探讨的内容，期待这些前沿讨论能够抛砖引玉，促进基于TCR-T 免疫疗法基础及临床研究不断取得新进展，为治病救人提供切实可行的新策略、新方案和新手段。在可预见的未来，RNA技术、单细胞技术及人工智能技术与TCR-T技术平台的交叉联合，有望为人类重大疾病的免疫疗法提供新策略和新工具。