气道支架在儿童气管支气管软化的应用及进展

贾欣蓓 张欣 周钢 张雪溪 邱悦 张杰 王生才 秦汉 关夏莉张利闯 邰隽

1国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 100045;2国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 大数据和工程研究中心 100045;3北京航空航天大学 生物与医学工程学院 生物力学与力生物学教育部重点实验室 100191;4首都儿科研究所附属儿童医院耳鼻咽喉科,北京 100020

气管软化是指气管管腔顺应性过度增加从而更易于坍塌的一种病理现象,通常是由于气管膜部纵行弹性纤维减少或萎缩,或缺乏应有的软骨支撑或者支撑力减弱从而导致管腔柔软。当软化段累及主支气管时就称为气管支气管软化 (tracheobronchomalacia,TBM)[1]。对于儿童的TBM,常将其分为原发性 (先天性)和继发性 (获得性)。原发性TBM 发病原因为先天性的发育异常,如气管食管瘘、食道闭锁、支气管肺发育不良、早产、软骨发育不良等;继发性TBM 多是由于受到心血管、肿瘤和囊肿等压迫,长时间气管插管,气管切开等造成。临床表现不具有特异性,取决于软化段的位置、长度、严重程度等。轻中度的患儿伴有犬吠样咳嗽、喘鸣、运动后易于疲劳、长期反复呼吸道感染,随着生长发育气道直径增大可逐渐缓解;病情严重者常发生气道阻塞、紫绀、呼吸急促,甚至呼吸暂停和心跳骤停,常需要机械通气治疗甚至外科手术治疗[2-3]。目前常用的手术方法,如切除软化段、主动脉固定术、前路或者后路气管固定术等,存在很多并发症和较高的死亡风险。随着内镜介入技术的发展,内镜下放置气道支架成为了很有前景的手术替代方法,植入后可立即缓解呼吸困难,为一些不适宜手术和气管切开的患儿提供了新的选择。

1 气道支架的发展史

气道支架的应用为治疗儿童TBM 提供了新的思路,近几十年经历了跨越式的发展。Montgomery于1965年推出了硅酮T 型支架用于治疗良性和恶性气道狭窄[4]。1987年Dumon设计出外表面有圆柱形小凸的硅酮支架,减少支架在气管内的移动[5]。用于儿童TBM 的历史可以追溯到20世纪70年代末。Vinograd等[6]使用涂有硅橡胶的聚丙烯支架,放置气道外固定气道用于治疗儿童TBM。1995年Filler等[7]介绍了将不锈钢材质的球囊扩张式金属支架——Palmaz支架用于儿童的宝贵经验。1997 年日本学者[8]使用镍钛热形状记忆合金设计了线圈状的气道支架用于治疗TBM 患儿。直到2014年硅酮支架在我国获批后广泛应用于临床。虽然不同类型的支架都有不同的尺寸可以选择,但是由于人体气道结构非常复杂,难以使支架尺寸适合每一例患者。

近年来,随着3D 打印技术和组织工程学相结合,越来越多定制的支架应用于儿童TBM。2013 年密歇根大学团队[9]首次报道基于3D 打印技术个性化设计材料为聚己内酯 (polycaprolactone,PCL)气管外支架,成功治疗了重度气管软化的患儿,具有里程碑式的意义。2017 年Morrison等[10]3D 打印出材质为聚醚酮酮不可吸收外气道支架,为治疗大龄儿童成人表型的气道软化提供了治疗经验。2019年我国学者[11]报告了应用PCL 外气道支架治疗儿童支气管软化的病例。3D 打印技术可以为不同年龄段的儿童提供适配尺寸的支架,适应儿童气道的生长发育,可吸收材料的支架还可在一段时间后在体内无毒降解,在儿科领域应用前景广阔。但是目前国内应用气道支架缓解儿童TBM 经验不足,3D 打印个性化气道支架的技术尚处于探索阶段,仍需要总结更多的临床经验。

2 气道支架的分类

根据放置位置,可分为气道内支架和气道外支架;根据材料不同,可分为金属支架、非金属支架、混合型支架和生物可降解支架;根据支架的形状,又可分为T 型、Y型、L型、直筒型、沙漏型以及3D 打印个性化支架等。下面就不同材质的支架在儿童TBM 治疗中的优缺点加以介绍。

3 气道内支架

3.1 非金属支架 硅酮支架是使用最为广泛的一种非金属支架,根据支架的形状可以分为Montgomery T 型支架、Y型管状支架、直型支架等[12]。根据国内外文献报道[13-14],与金属支架相比,硅酮支架生物相容性更好,但是更易移位,在支架两端形成肉芽组织,干扰气道的黏膜纤毛系统,造成黏液阻塞。硅酮支架的管壁厚、尺寸较大,常应用于成人的良性气道狭窄的治疗,不太适用于管腔直径较小的分支支气管和婴幼儿的气道。近年,欧洲学者[15]报道了3D打印个性化的Y 型硅酮支架应用于成人严重TBM 的病例。这种Y 型支架具有更好的稳定性,植入后需要定期清除患者气道内黏液。法国的一项多中心病例研究[16]显示,将Dumon支架用于治疗儿童TBM 取得良好的效果,临床有效率为43%。出现的并发症包括移位、肉芽组织形成、支气管感染、黏液阻塞。需关注的是,硬性支气管镜放置支架不适合于婴幼儿TBM 治疗,放置Dumon支架可导致黏液阻塞致死的可能性,并且支架稳定性较差。我国于2014年引入硅酮支架,主要应用于成人中心性气道狭窄的治疗。李晓等[17]报道了将其应用于成人TBM 治疗的经验,鲜有将其用于儿童TBM 的病例报告。也有学者认为Dumon支架的固定是依靠支架圆柱状突起和气管壁之间的摩擦力,并不适合用于TBM[18]。由于儿童的气管具有口径小、易造成黏液阻塞等生理解剖特性,将其应用于儿童仍然需要未来更多的改良和探索。

Polyflex支架是一种内部涂有硅酮的多聚酯网自膨式支架,具有很好的耐受性,管腔壁薄,口径较大,自身具有可扩张性,可以适应弯曲不平的气道的平面[19]。但是高移位率限制了其广泛应用,在12个月的动物实验中其迁移率达到了100%[20]。国内外有很多将其用于食管疾病的报道,关于其在儿童TBM 方面的报道则非常罕见,仅有的病例报道临床治疗效果并不理想[21]。

3.2 金属支架 金属支架最初设计作为血管支架应用于心血管系统,根据这一经验设计改进后应用于气道。相比于硅酮支架,植入金属支架则不需要硬性支架管镜,支架管壁更薄。

金属支架按照是否覆膜可以分为裸金属支架、半覆膜金属支架和全覆膜式金属支架。植入未覆膜式的金属支架很少会发生位移,但是肉芽组织长入网眼或者上皮化后取出非常困难,不推荐将其长期植入体内,仅在预后较差的晚期病例中考虑使用[22-23]。儿童的气道口径随着生长发育不断增大,后期则需要将支架取出。为了克服现有支架的局限性,国外的学者[24-28]设计了一种镍钛材质的螺旋形支架,这种结构的支架不干扰黏液清除,不易形成肉芽组织,可抵抗支架在气道内移动且易于取出,能准确放入内径较小的儿童气道,在动物实验中表现出很好的耐受性。目前的研究表明螺旋形支架可能是缓解儿童TBM 的理想型支架,但仍然没有大规模的动物实验和临床试验评估其安全性和长期性能。覆膜式金属支架可以防止肉芽组织从金属网眼向内生长,减少了二次阻塞管腔的风险,不会上皮化,也易移除。华西医院[29]对成人因良性气道狭窄植入金属支架的长期随访研究显示,覆膜支架比未覆膜支架更易发生咽痛和胸痛、肉芽组织、痰潴留、复发性狭窄。

按照扩张方式可分为金属自膨式和球囊扩张式金属支架。不同于金属自膨式支架,球囊扩张式支架随着时间推移可以不断调整囊大小,使支架不断适应儿童气管的大小,一定程度上协同儿童气道管腔的扩大生长。下面主要就儿童常用的金属支架进行介绍。

3.2.1 金属自膨式金属支架 Ultraflex支架是一种镍钛热形状记忆合金自膨式金属支架,在低温时可任意变形,温度升高至人体体温时可立即恢复原来设计的形状[18]。相比于其他金属支架,这种镍钛合金支架更加柔软,弹性更好,扩张后不会增加对气道壁的压力。Siegel等[30]对7例植入镍钛金属支架的儿童进行随访研究 (中位随访时间5年),并发症包括支架移位 (23%)、再狭窄 (29%)、水肿(29%)和肉芽肿 (57%),71%的患者最终实现了拔管。Siegel等[30]的经验为镍钛金属支架的植入提供了宝贵的建议,他们认为支架植入后会导致许多严重并发症,因此这应该作为最后选择的治疗方案。

Gianturco Z型支架是一种不锈钢的 “之”字形支架,通常2个支架结合在一起,通过侧边的小倒刺固定于气管。动物实验[20]显示Gianturco支架不易移位,气管通畅性良好,支气管开口不易阻塞,但长期放置会导致气道严重的炎症反应,支架锚定位置有明显溃疡,气道壁穿孔风险高。国外曾报道过Gianturco Z 支架导致的严重的致命性并发症,包括支架在气管内移位、断裂,气管壁穿孔,复发性气胸,刺破左锁骨下动脉,从而导致致命性大出血,最终死亡[31]。因其严重的并发症,目前使用较少。

3.2.2 球囊扩张式金属支架 Palmaz支架是不锈钢质地的典型的球囊扩张式网状金属支架,最初应用于心血管疾病的治疗。支架外观为网状的设计,放置时可越过旁边分支支气管口且不会导致支气管开口阻塞,有助于黏液清除,适用于支气管甚至小气道的阻塞的治疗,这种支架有适合儿童气道较小的尺寸,在儿童患者中应用较为广泛。Palmaz支架的特点是可塑性好,弹性差,因此在咳嗽后容易变形。支架扩张后不能再次调整位置,但是相比自膨式支架较易取出[7,32]。据报道,球囊扩张式金属支架有很多并发症,包括肉芽组织形成、气道再狭窄、出血、支架移位、断裂。对于青紫型患儿植入扩张式支架应当谨慎,曾报道过左主气管植入Palmaz支架后支架移位侵蚀支气管动脉导致大出血的病例。5例植入Palmaz支架的婴儿长期随访 (中位随访时间为16年)的研究显示,3例患儿植入支架后再生了肉芽组织,2例患儿出现了气道再狭窄,1例患儿发生了支架位移和断裂,中位球囊扩张次数14次,截至文章发表,所有5例患儿存活并且状态良好[33-35]。在特殊情况下则需要移除支架,为了解决移除困难的问题,曾有学者[36]设计使支架充气后离气道黏膜足够近但不会贴合过紧,避免长期放置的并发症,但同时支架移位的可能性也会增高。

3.3 生物可降解支架 目前内镜下植入硅酮支架和金属支架在临床得到了广泛应用,但对于只需要短期植入支架的患者,仍需承担二次手术和麻醉的风险。生物可降解支架可在一定时间内自然降解,可以一定程度上避免这种风险。可降解金属材料镁合金支架、聚二恶烷酮等是目前国内外研究较多的材料。国内一项体外实验证明了可降解的镁、锌材质的金属支架具有良好的细胞黏附和增殖能力、良好的腐蚀速率和生物相容性[37]。兔气管狭窄模型的实验证明镁合金支架在植入30 d后出现断裂和降解,与镍钛合金支架相比,其径向支撑力稍强,肉芽组织和痰潴留发生率较低,但因其不具备自膨性,受到气管压迫后很难再膨胀,仍然需要继续探索和改良可降解的镁合金支架的性能[38]。聚二恶烷酮则是一种可降解的半晶状聚合物,具有良好的生物相容性和安全性,耐受性好,在动物实验中表现出良好的生物可降解性,并且能很好地支撑气管壁,生物力学强度可维持6～7周,14～15 周可以完全降解。国外有一些报道将聚二恶烷酮支架应用于儿童TBM 取得了良好的效果,可以替代硅酮支架和金属支架用于儿童TBM 的治疗。然而其降解过程中产生的碎片可能附着在气管黏膜导致气管再次阻塞,甚至造成死亡。并且需要反复多次介入治疗[39-43]。近年来,随着对生物可降解材料深入探索和研究,国外有学者尝试制作聚L-丙交酯-聚己内酯的气道内复合支架用于药物洗脱。Duvvuri等[44-45]通过体外实验证明雷帕霉素洗脱的聚L-丙交酯-聚己内酯复合支架有抑制纤维细胞增殖和胶原增殖的能力,并且动物实验证明了其减少气管纤维化的有效性和安全性。但目前还未开展临床试验,未来可以进一步探究其在临床治疗方面的作用。

气管支气管内放置可吸收材料的支架仍有很多风险,如气管内支架易于位移、降解过程产生的碎片造成二次阻塞等,若气管硬度没有足够改善前就降解则需多次植入支架。外气道支架的应用则可以避免这些风险,不仅能适应气道的生长,并且能够抵抗外部血管的压迫。

4 气道外支架

目前报道过的用于治疗TBM 外气道支架材质的聚合物有PCL、聚左旋乳酸 (poly-L-lactic acid,PLLA)、聚醚酮酮、聚四氟乙烯[10,46-49]。其中PLLA 和PCL 是很有前景的用于外气道支架的高分子材料。

张恒等[47]介绍了可吸收PLLA “U”型微骨板外固定术,植入PLLA 微骨板同期手术矫正心血管畸形,治疗心血管畸形合并支气管软化患儿。术后平均随访时间 (6.5±6.2)个月,患儿发育良好,狭窄段均缓解,获得满意的短期效果。PLLA 是一种高分子材料,可塑性好,易加工成型,在体内3～5年可被完全吸收,最终降解成为二氧化碳和水。其在治疗儿童TBM 中的远期疗效仍需要多中心、大规模的临床研究。

PCL有很多突出的优点,如良好的生物兼容性,无毒降解性,熔点低易于操作,可负载其他的细胞,降解过程符合儿童TBM 的自然病程[50]。近些年使用3D 打印技术个性化设计出的PCL生物可降解外气道支架则为TBM 患儿提供了新的选择。密歇根大学团队[9,51]设计出材料为PCL的开口型圆柱体外气道支架,这种开口的设计可以满足儿童气道生长的需求,随着气道口径的增大而不断扩大;并且PCL具有生物可降解性,随着时间变化缓慢降解,在被吸收前可在体内维持支撑强度2～3年。因其形状和材料相对分子质量随着时间不断变化,称之为 “4D 生物材料”。Les等[46]报道了15例危重度TBM 患儿植入个性化PCL外气道支架,3 例 (20%)患儿植入支架后死亡,其中2 例死亡原因和支架植入无关,1 例支架移位侵袭食管,死亡原因可能与支架植入相关。幸存患者都获得了很好的临床效果,没有患儿需要二次放置支架或者取出支架。国内病例报告非常罕见,2019年有国内学者[11]报告了1例因重度左侧支气管软化植入PCL外气道支架的9岁女孩病例,患儿术后支气管黏膜水肿而导致阻塞加重,但是术后1个月因血管压迫解除,阻塞段好转。术后9个月支架逐渐裂解。目前来看,PCL支架放置在气管外面,不会干扰黏膜纤毛系统,表现出了更少的并发症,可以根据每个孩子情况个性化设计,并且能够适应不断生长发育的气管,为治疗儿童危重症TBM 提供了新的思路。

5 存在的问题及展望

从20世纪的硅酮、金属支架到如今备受关注的生物可降解气道支架,仍未找到完全适配于儿童TBM 的 “最佳”支架,儿科领域气道支架植入仍然面对许多挑战。3D 打印技术与组织工程学的结合可以个性化设计气道支架,避免了支架尺寸不适配于婴幼儿气道而产生的并发症。但所需设备、材料、专业技术人员费用高,增加了患者家庭经济负担,限制了其在国内的广泛应用。近年来生物可吸收的PCL外气道支架明显表现出更少的并发症,为儿童危重症TBM 带来了新的曙光。但是关于其是否侵袭周围组织,长期放置后组织耐受性如何,是否增加感染风险等一些问题还没有长期和大量的临床研究,仍然需要更多的经验来确定植入PCL的适应证和禁忌证。基于可降解生物材料支架的良好特性,未来可以重点关注对可降解生物材料进行深度改性,负载生长因子对受损软骨进行修复,开发免疫抑制药物洗脱支架抑制纤维组织和肉芽组织增生。新型生物可吸收气道支架仍然有待研发。

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