IL-35：癌症的一把双刃剑

宋福林，胡 欢，付 阳，李 萍

(南昌大学第二附属医院心血管内科，南昌 330006)

近年来，我国癌症患病人数呈现逐年递增的趋势。根据国家癌症中心2019全国癌症报告[1]显示，我国恶性肿瘤死亡人数占居民总死亡人数的23.91%，且近十几年来恶性肿瘤的发病率及死亡率均呈持续上升态势，发病率每年约增长3.9%，死亡率每年约增长2.5%。癌症已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，而且癌症治疗费用昂贵，给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担，每年因治疗恶性肿瘤花费的费用超过2200亿[2]。

现有的癌症治疗手段有限，且不良反应大。因此，寻找新的有效的癌症治疗策略是目前该领域研究的热点之一。白介素-35(IL-35)主要是由调节性T细胞Treg分泌的一种细胞因子，其不仅能作为免疫抑制因子参与免疫调节，还可以诱导产生一种新型Foxp3Treg-iTR35细胞[3]。而iTR35细胞高水平表达EBI3和IL-12/p35 mRNA，形成和分泌成熟IL-35而发挥免疫抑制作用。有研究[4]发现，iTR35细胞分泌的IL-35能抑制肿瘤细胞生长而发挥抑制癌症作用。另有研究[5]发现，癌细胞也能合成并分泌IL-35，且TNF-α和IFN-γ能增强癌细胞表达IL-35，而这些癌细胞合成分泌的IL-35能抑制癌细胞本身的生长，其可能的机制是通过抑制细胞周期G1期，诱导癌细胞凋亡。同时，该研究[5]还发现，这些癌细胞的Fas蛋白的表达水平升高而BCL-2蛋白表达水平降低。这些结果证明，IL-35能通过调节细胞周期和凋亡相关基因的表达，抑制癌细胞的生长，诱导其凋亡。然而，有研究[6-7]发现，血浆及肿瘤微环境中IL-35水平增高会使多种恶性肿瘤预后不良，如胰腺导管腺癌[6]和急髓白血病[7]。在恶性肿瘤组织中，IL-35除了由某些癌细胞和iTR35产生外，肿瘤浸润的树突状细胞(dendritic cells，DC)也被证实能表达IL-35[8]。此外，有研究[9]证明IL-35能抑制癌组织中淋巴细胞的抗肿瘤免疫活性，增加骨髓细胞的积累，促进血管生成，最终导致癌细胞的生长和扩散。目前IL-35抑制淋巴细胞的抗肿瘤免疫活性的具体机制仍不清楚，可能与癌细胞产生的IL-35通过多种免疫反应途径导致T细胞耗竭有关。本文综述了IL-35的基本概况、IL-35与癌症的关系及其在各种癌症治疗研究中的最新进展，旨在为癌症的诊断和治疗找到新的方向和靶点。

1 IL-35的基本概况

白细胞介素(ILs)是一大类细胞因子，参与调节机体内各种炎症及免疫反应。其中IL-12细胞因子家族包含4位成员，即IL-12、IL-23、IL-27和IL-35[10-11]。IL-35是2007年发现的一个细胞因子[12]，由两个亚基组成，分别为EBI3和p35，且这两个亚基分别是IL-27和IL-12的组成成分。每个亚基在与其同源受体结合后，发挥不同的功能[13]。IL-35的表达和功能发挥主要在调节性T细胞(Treg)中被观察到，但基因表达分析显示IL-35在组织中广泛分布[14]。已有研究[15-16]发现，肿瘤浸润的DC细胞和癌细胞能表达EBI3和p35。IL-35在肿瘤微环境中可能通过引起肿瘤特异性细胞反应来影响肿瘤的发生和发展。例如，IL-35能通过调节Treg细胞和影响细胞/体液免疫等多种途径影响免疫系统[17]。因此，IL-35分泌失调与许多疾病相关，如肿瘤[18]、自身免疫性疾病[19]、过敏性疾病[20]等。

2 IL-35在各种癌症中的作用

最近发现，IL-35有助于结直肠癌的防治。JIANG等[21]研究发现，与健康对照组相比，结直肠癌患者IL-35的表达水平较低，且IL-35的低水平表达与肿瘤转移和患者虚弱程度密切相关，提示IL-35可以作为预测肿瘤复发的一个预后因素。同时体外研究发现，IL-35能抑制细胞迁移、生长、增殖和癌症干细胞的发育。这些研究表明，IL-35能抑制结直肠癌的发展，其主要机制是通过抑制β-catenin蛋白的表达而达到抑癌作用。

在肺癌中，患者IL-35的水平与癌症的进展呈正相关。NISHINO等[22]通过研究发现，肺癌患者血浆中IL-35的水平明显高于健康对照组，且血浆中IL-35的水平与肺癌的进展呈正相关，推测控制IL-35的水平可能抑制肺癌的发展。此外，HEIM等[23]研究发现，与健康的对照组比较，在非小细胞肺癌患者的癌肿组织和血浆中IL-35的表达水平都明显升高；使用IL-35抑制剂可明显抑制癌症的进展，其主要机制是IL-35抑制剂减弱了巨噬细胞和Treg细胞的功能，同时增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

在乳腺癌中，IL-35表达的增加与患者的不良预后紧密相关。ZHAO等[8]研究了60例乳腺浸润性导管癌患者和30名健康女性，发现癌症患者中肿瘤浸润淋巴细胞IL-35表达水平明显高于健康女性，而且不同分期乳腺癌患者中IL-35的表达水平也存在明显差异，高表达IL-35的乳腺癌患者无进展生存期和总生存期显著低于低表达或无表达的乳腺癌患者，此外乳腺癌患者中高血浆IL-35水平与肿瘤分期和淋巴结转移也显著相关。因此，乳腺癌组织肿瘤浸润淋巴细胞和血浆IL-35的表达可能是乳腺浸润性导管癌发生和预后中的重要生物标志物。

在胃癌中，癌组织中IL-35的表达明显高于健康人群。FAN等[24]研究了IL-35在胃癌组织中的表达，发现EBI3亚基在胃癌细胞中的表达水平明显高于正常细胞，且EBI3的表达与胃癌细胞的增殖及分化有关。与EBI3相似，p35的表达在胃癌细胞中同样增加。这些结果表明，IL-35在胃癌组织中呈高表达，且与癌症的恶性特征有关。同时实验发现，EBI3表达增加可提高BCL-2的表达，进而诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤的进展。然而，造成这种差异的具体作用机制仍需进一步研究。

骨髓衍生抑制细胞(MDSCs)能通过产生血管内皮生长因子和其他促血管生成因子促进肿瘤血管生成，而细胞毒性T细胞(CTL)则具有抗肿瘤免疫的作用。在肝癌中，肝癌细胞大量表达并分泌IL-35，分泌出的IL-35能诱导MDSCs产生，同时抑制CTL，从而加速肝癌的进展。但是，LONG等[25]研究发现，IL-35在肝癌外周恶性组织中的表达水平明显高于中央癌肿组织，而且IL-35在组织学分型恶性程度最差的肝癌组织中表达较低。这些观察结果表明IL-35的表达降低与癌症分期的进展有关。但是，IL-35的高表达水平亦会导致细胞凋亡增加，同时降低基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9活性，使细胞迁移能力降低，进而减少肝癌的转移。这些实验结果表明，IL-35在肝癌中表达的作用可能是呈双向的。

3 总结与展望

IL-35是一种新发现的具有调节免疫系统功能的细胞因子，在多种癌细胞中呈过表达状态，并通过直接作用于癌细胞或抗肿瘤免疫反应而发挥调节癌细胞恶性行为的作用。IL-35的高表达可减轻多种疾病如自身免疫性疾病的病情，但其在癌症中的高表达在大多数情况下通过调节免疫细胞使肿瘤细胞逃避免疫监控；而少数情况下IL-35的高表达能诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤的生长。因此，IL-35对癌细胞的确切作用以及与癌症各个阶段之间的关系仍然未知。IL-35是否可作为癌症诊断及预后的新型生物标志物和癌症治疗的新靶点仍需深入探讨。