色氨酸代谢研究进展

苟小军 杨 艳 杨晓露 曹 姗 高珊珊

Trp也称为α-氨基-β-吲哚丙酸，自从1910年阐明其作用以来，受到了越来越多的关注。近几十年来，人们对Trp进行了大量研究，国外不仅在Trp的合成、营养、代谢及其生理生化特性方面进行了大量研究，而且在生产、医药、健康等方面也被广泛应用[1]。Trp作为一种营养物质，是唯一通过非共价键与血清蛋白结合的氨基酸，这种结合与其分子结构有关[2]。Trp是细胞激活和增殖所必需的氨基酸。Trp沿犬尿氨酸(kynurenine,KYN)途径分解的代谢产物有3-羟基犬尿氨酸、邻氨基苯甲酸、3-HAA、哇琳酸(quinolinic acid，QA)、KYN等。在这种特殊的微环境下，导致必需氨基酸的功能减弱，其分解可抑制T细胞的增殖[3]。Trp是一种必需的氨基酸，在蛋白质合成中起着重要作用，但其比例非常低(<1%)。此外，Trp及其代谢产物在其他生物功能中也有重要作用，包括产生5-羟色胺(5-HT)、褪黑激素等生物活性分子。研究证明含有5-HT、褪黑激素、酪氨酸(tyrosine，KYNA)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)等的Trp代谢物对正常代谢和器官功能至关重要[4]。

一、Trp的生理作用

Trp是一种芳香族氨基酸代谢物，在调节生长和摄食、情绪和行为以及免疫反应等方面具有广泛的生理功能，它是人体必需的氨基酸之一，人体不能合成，必须从日常饮食(植物和细菌)中获取[5]。Trp代谢的KYNA途径激活导致潜在的抑制性Trp分解代谢产物的增加和Trp合成5-HT的可用性降低[6]。另有研究发现，与氨基酸生物合成相关的基因中至少有5%是Trp基因，这也证明了Trp在人体生理功能中的作用[7]。KYN途径中的第1步和限速步骤是Trp吲哚环的氧化裂解，形成了正甲酰犬尿氨酸，后者会自发分解为KYN，由干扰素(interferon，IFN)-γ19诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶-1(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO-1)催化该步骤，Trp失调可能在谷氨酸(glutamate，Glu)系统中也具有极其重要的作用。Trp途径中的关键代谢产物KYN与精神分裂症有密切关系，Trp可以通过两种途径进行代谢，即甲氧吲哚和犬尿氨酸酶(kynurenase，KYNs)途径[8]。Trp沿甲氧吲哚途径进行代谢，形成了5-HT/血清素和5-甲氧基-N-乙酰色胺(褪黑素)，KYN途径是Trp的主要降解代谢途径，是免疫应答的关键调节因子[9]。色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)亚型分为两种,即TPH1 和TPH2，TPH1主要在胃肠道表达，TPH2仅在神经细胞表达，除大脑外，肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells，EC)和肥大细胞中也产生大量5-HT，并储存在血小板中[10]。Trp衍生的尿毒症毒素具有促氧化、促炎性、促凝血作用以及促凋亡作用[11]。

二、Trp在人体器官中的代谢作用

1.Trp在肝中代谢:Trp的生理功能有多个，其中一个重要的生理功能是用来合成蛋白质，除了合成蛋白质外，Trp还是许多重要生理代谢产物的前体，饮食中有1%的Trp用于蛋白质合成，合成的蛋白质可以补偿降解的蛋白质。因此，大多数膳食Trp通过4条途径代谢，其中最重要的是肝氧化KP，大于Trp降解部分的95%以上，色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是该途径的第一个限速酶[12]。Trp氧化成N-甲酰犬尿氨酸(N-formylkynurenine，N-KYN)的主要途径存在于肝脏中，并由TDO催化。Trp分解代谢的肝途径依赖于磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate，PLP)的双功能酶犬尿氨酸酶(kynureninease，KYNU)和犬尿氨酸氨基转移酶(kynurenine aminotransferase，KAT)，并受到维生素B6缺乏的影响[13]，这两种酶都能通过复杂的代谢途径催化Trp转化为轧花碱、QA和轧花酸，通过TDO途径增加的Trp消耗增加了抑制T细胞反应并导致具有耐受性树突状细胞发育的KYNA的产生；缺乏Trp的饮食会增加血浆皮质酮水平，降低慢性应激大鼠中缝背侧和正中的血浆5-HT水平[14]。Trp通过转运体从肠腔转运到血液循环，Trp输送到肝脏，以及Trp参与肌肉和大脑的循环交换[15]。

2.Trp在肠道参与的代谢作用：Trp作为某些微生物(如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌)生长的氮源，是其重要的生理功能之一，因此，血清Trp水平的变化是肠道微生物群发酵的标志[5]。Trp及其内源性代谢产物是哺乳动物体内必需的营养物质，参与肠道免疫稳态和多种免疫疾病。血浆中Trp和Trp代谢物的浓度可以通过控制肠道微生物成分来调节[16]。在肠道和中枢神经系统中，细菌对Trp的代谢与5-HT合成所必需的Trp之间保持平衡，肠道内的Trp和5-HT由宿主菌群直接和间接调节。肠道微生物群对Trp代谢和5-HT合成的间接调节主要通过KYNA途径实现，如前所述，合成的Trp约占Trp代谢的90%，肠内细菌的Trp代谢产物I3P有助于抗生素和富含Trp饮食引起的体重增加的变化[17]。Trp不仅可以通过内源性合成的媒介物如KYNA和5-HT发挥生物学效应，还可以通过Trp衍生的肠道细菌产物，即吲哚类发挥生物学效应[18]。

3.Trp在胃中代谢作用：Trp刺激血浆胆囊收缩素和幽门压力，减缓胃排空，胃排空调节餐后血糖。据报道，Trp可以减少能量的摄入，如胃内Trp对混合营养饮料的血糖反应、胃排空以及随后的能量摄入的影响[19]。5-HT作为Trp的前体，是一种单胺类激素和神经递质，是一种必需的胃肠调节剂，能调节肠道的生理，如蠕动和运动、分泌、营养吸收。5-HT在中枢神经系统和胃肠道中合成，由肠内分泌细胞分泌，其生物合成受TPH的两种亚型调节，其中TPH1主要定位于胃肠道内分泌细胞[20]。

4.Trp在脑中代谢：研究表明，调节Trp代谢和血清素系统的KYN途径被认为在介导促炎性细胞因子对大脑的影响方面有重要作用。在炎性状态下，促炎性细胞因子上调了IDO的表达，从而激活了KYN的另一个代谢途径。在这种情况下，KYN很可能被代谢为喹啉酸(quinolinic acid,QA)，QA是一种神经毒性代谢物[21]。L-Trp在扣带皮质的默认模式网络和双侧岛叶的显著性网络中具有更高的连接性。大脑区域调节食欲的活动受不同营养素的影响，L-Trp可能是一种关键的氨基酸，增加了控制个体代谢状态区域的大脑连接性[22]。Trp缺乏和脑内Trp代谢不平衡在很大程度上与重度抑郁症有关，Trp是5-HT和KYN的前体，转运体介导的血浆中必需氨基酸Trp的摄取是脑内Trp代谢的决定因素。血浆Trp水平降低总是伴随着大脑Trp利用率和5-HT合成的不足，Trp-KYN和Trp-5-HT途径是抑郁症的主要Trp代谢途径，5%的Trp通过TPH2的5-HT途径代谢[23]。

5.Trp在免疫细胞中的代谢作用：免疫系统的T细胞通常识别并破坏异常细胞，包括癌组织和移植组织，这个过程需要氨基酸Trp。一个L-氨基酸转运蛋白(L-amino acid transporter，LAT1)交换Trp作为其KYNA降解产物，LAT1与IDO形成一个代谢小循环，将Trp饥饿与KYNA诱导的细胞死亡结合起来，提供相邻细胞双管齐下的失活，IDO1消耗Trp，同时产生Trp代谢产物(如KYNA)，从而诱导免疫T淋巴细胞发生凋亡[24]。在免疫抑制酶IDO1介导下的Trp耗竭和Trp代谢产物的积累，触发了免疫细胞的凋亡，炎症信号诱导的IDO1不仅通过Trp耗竭改变炎症过程，而且通过形成具有免疫调节作用的蛋白代谢产物，如KYNA和黄嘌呤酸通过限制免疫细胞产生IFNγ来减少炎症[25]。

三、展 望

Trp作为人体必需氨基酸之一，人体本身不能合成，必须通过食物来获得。它在人体的情绪、免疫细胞反应、生理代谢以及氧化应激的炎性反应中具有重要作用。研究发现，IDO激活和刺激KYN途径发挥免疫功能可能是损害抗肿瘤免疫反应的调节机制[26]。Trp自身的代谢产物也会对人体的器官产生一定的影响， 5-HT是调节肠道蠕动的重要介质。Trp在人体中具有不可替代的作用，对人体的器官以及组织都具有重要的生理功能作用。综上所述，对于Trp的作用应进行深层次的研究以及验证，例如Trp对抑郁症的治疗，Trp与肝硬化疾病的相关关系等都需要开展进一步的研究，为将来治疗肝硬化、抑郁症等疾病奠定基础。