重组人白介素-11 致1 例毛细血管渗漏综合征的分析*

王 蕾，黄双佳，符一岚，刘小林**，丁年羊，燕 丹，魏 青

1 江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所/南京医科大学附属肿瘤医院 药学部，南京 210008；2 湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 药学部，长沙 410013

化疗致血小板减少症是临床常见的药物剂量限制性毒性，有可能导致药物剂量降低或延迟化疗，甚至终止化疗[1]。重组人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可提高血小板数量，被广泛用于化疗后血小板减少症的预防、治疗。rhIL-11 不良反应为轻、中度，且停药后迅速消退[2]。现就一宫颈癌患者使用rhIL-11 致毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）的病例进行分析，为临床如何对该类患者进行药学服务提供参考。

1 病例摘要

患者，女，59 岁，身高152 cm，体重46 kg，体表面积：1.39 m2,PS 评分0 分，患者因“阴道不规则流血7 月”入院。人乳头瘤病毒（HPV）16 阳性，宫颈活检示：CINⅢ级累腺。患者于2019 年12 月4 日行广泛子宫切除术，术后诊断：宫颈中分化鳞癌ⅡA1 期。具有复发高危因素1/16 淋巴结转移，于2019 年12月23 日～2020 年2 月1 日行TP（多西他赛110 mg d1+奥沙利铂180 mg d2）方案3 周期。既往无药物及食物过敏史。

患者于2020 年2 月21 日入院，BP 128/81mmHg，ALB 49 g·L-1，PLT 64×109/L，Ccr 72.14 mL·min-1，于2 月22～25 日给予rhIL-11 1.5 mg ih qd，总补液量1200 mL·d-1，输注速度每分钟40～60 滴。该日15:35自诉胸闷，下肢水肿，体重增加4 kg。查体：HR 85次/分，RR 21 次/分，血压下降（最低为84/56 mmHg），SpO293%，双侧下肢凹陷性水肿，双肺呼吸音粗。下肢血管静脉造影未见异常，胸片示双侧少量胸水。PLT 51×109/L，ALB 29.5 g·L-1。

医生考虑下肢水肿为低蛋白血症所致。临床药师分析症状可能为rhIL-11 引起的CLS，与医生讨论[2，3]，建议停用rhIL-11，换用重组人血小板生成素（rhTPO）300 U·kg-1·d-1ih qd，直至PLT≥100×109/L，同时给予羟乙基淀粉130（HES 130）500 mL ivgtt qd，维持有效循环血量，地塞米松5 mg iv qd 改善毛细血管通透性，监护下补液，间断性给予呋噻米10 mg iv 利尿，尿量保持在1000～2000 mL·d-1，临床采纳。不久，患者胸闷完全缓解，水肿消退，生命体征平稳，各体检指标渐趋正常。

2 分析与讨论

CLS 是由不同原因引起的,以低血压、低蛋白血症和全身水肿为主要表现的临床综合征[3]。其发作分为渗漏期和恢复期；渗漏期毛细血管通透性增加，大量血浆外渗引起广泛水肿；恢复期毛细血管通透性恢复正常,大分子物质回渗，水肿逐渐消退。

2.1 患者出现的症状与rhIL-11 之间的关联性评价

2.1.1 时间关联性评价患者连续使用rhIL-11 四天后，出现下肢水肿、血压下降、低蛋白血症等症状，用药与副反应的发生有合理的时间顺序。

2.1.2 该反应与已知的不良反应相符rhIL-11 说明书中不良反应提及：使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重增加、浮肿等。Wang KF 等[4]报道，两名患者使用rhIL-11 引起CLS。故本例rhIL-11 引起CLS 具有文献循证支持。患者停药后，继续使用其他药物未出现相关症状加重。

2.1.3 排除其它因素患者行下肢血管静脉造影排除静脉血栓。患者使用的多西他赛可引起体液潴留，常见于化疗后，该患者本次入院后尚未化疗，可排除多西他赛引起的水肿。患者心、肝、肾功能均正常，输液量及滴注速度均在正常范围，同时患者使用的其他药物未见有类似的不良反应，故无涉排除。

2.1.4 评价结果患者所出现的上述症状与rhIL-11 的关联性评价为很可能相关，依据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版分级标准评为Ⅱ级。

2.2 rhIL-11 引起CLS 的临床对策

2.2.1 祛除诱因临床药师分析患者的症状可能为rhIL-11 引起的CLS，即建议医生停用rhIL-11。

2.2.2 液体复苏CLS 渗漏期全身毛细血管通透性增加，组织器官灌注不足，及时的补液治疗有利于维持机体的有效循环血量。渗漏期给予晶体液更容易渗漏到组织间，难以维持血容量，因此一般不作为首选。白蛋白（ALB）的分子质量仅66×103，CLS 时也能渗漏到组织间隙，使组织间隙胶体渗透浓度增高，导致更多的水分积聚在组织间，维持血容量的效果欠佳，因此CLS 扩容时要少用ALB[5]。羟乙基淀粉（HES）是一类带有羟乙基基团的支链淀粉，HES分子质量为100～200 ku。中分子量HES 如HES 130可减少血管通透性，抑制内皮细胞对血浆白蛋白的胞吞作用，保持血浆容积，使组织内渗透压不致升高，血管源性水肿程度减轻，故目前临床上将其作为CLS 治疗的首选液体[6]。经过充分的液体复苏后仍然存在着组织低灌注或面对致命性低血压，此时应考虑使用去甲肾上腺素等血管活性药物维持血压达到一定水平，使血压的初始目标达到平均动脉压（MAP）65 mmHg[7]。HES 130 相对分子质量为130×103，较白蛋白分子质量大，在CLS 时不易渗漏到组织间隙，HES 130 输注后能够维持相同容量的循环血容量至少达6 h[8]。另外，其在组织氧供、器官灌注、内皮细胞活性、炎性反应及毛细血管渗漏等方面都具有正性作用[9]。

2.2.3 改善毛细血管通透性Kinoshita Y 等[10]报道，血管内皮生长因子（VEGF）与CLS 发生有关，VEGF 通过与受体结合后激活磷脂酶C，产生二酰甘油信号分子，诱发钙离子跨细胞膜内流，改变细胞骨架，使细胞间隙增宽，导致毛细血管通透性增高。Tewari KS 等[11]报道，侵润性宫颈癌患者VEGF呈现高表达状态，同时HPV 刺激VEGF 高表达。本例患者为HPV 阳性侵润性宫颈，VEGF 高表达。杜海鹏等[12]报道，使用小剂量糖皮质激素可减少毛细血管通透性，减轻渗漏作用，治疗组血清中的VEGF水平明显低于对照组。患者使用的地塞米松的剂量为5 mg，可避免大剂量诱发的高血糖和相关的免疫抑制。

2.2.4 利尿CLS 恢复期组织间液回流入血管内，很容易发生急性肺水肿，适当利尿可以减轻肺水肿程度。本例患者症状稳定后间断给予呋噻米利尿，未出现肺水肿。

2.3 个体化药学监护

2.3.1 rhIL-11 引起CLS 不良反应评价临床药师查询rhIL-11 可能引起的不良反应，密切关注患者用药前后血压、体重、白蛋白水平等的变化，及时发现rhIL-11 引起的CLS，建议医生及时停用rhIL-11。

2.3.2 治疗CLS 时的疗效评价CLS 渗漏期保证重要脏器灌流，在密切监护下补液，临床药师关注患者临床症状的改善，监测体重、尿量、血压、血氧饱和度、组织水肿，评价治疗疗效。在恢复期，需警惕大量液体回渗引起的肺水肿及心功能改变，临床药师监测患者的生命体征，限制液体摄入，辅以呋塞米利尿，未出现肺水肿。

2.3.3 临床药师监护药品不良反应①肾功能：HES 130 可致急性肾功能衰竭，每日复查肾功能，无异常；②出血：HES 130 可降低凝血因子Ⅲ水平，隔日凝血功能监测，无异常；③电解质：呋塞米与地塞米松均可引起低血钾，每日复查电解质，无异常。

3 小 结

本例宫颈癌患者，使用rhIL-11 出现下肢水肿、低血压、低蛋白血症等临床症状，临床药师根据药物不良反应因果关系评价为rhIL-11 引起的CLS，建议停用rhIL-11，换用rhTPO，给予地塞米松与HES 130 治疗CLS，临床医师采纳。经过干预，患者胸闷完全缓解，水肿消退，生命体征平稳。本病例提示，HPV 阳性宫颈癌使用多西他赛化疗方案导致的血小板减少症，给予rhIL-11 时需严密观察患者情况，一旦出现水肿，医务人员必须高度警惕，判断是否是CLS，并给予积极处理。临床药师在诊疗实践中需密切关注患者用药前后症状体征、实验室检查指标的变化，对疑似药物引起的不良反应及时判断、筛查，协助医师制定合理的用药方案，尽量减少因为药物不良反应导致的化疗方案的更改，最大程度保障患者化疗得以顺利进行。