脓毒症相关贫血机制与输注红细胞策略选择

卢中秋 徐 畅

脓毒症往往在机体对感染反应失衡下发生，引起组织器官功能障碍[1]。在美国，每年每10万人中有535人患脓毒症，且此数量还在不断增加[2]。一项Meta分析预测，在高收入国家中每年将发生3000万例脓毒症与2000万例严重脓毒症[3]。全球重症监护数据显示，29.5%的患者在重症监护病房 (intensive care units, ICU) 住院期间发生脓毒症，发生率约为13.6%～39.3%[4]。脓毒症常伴有诸多并发症，其中贫血是危重脓毒症患者最常见的并发症之一，其潜在的病理生理机制是多样的[5]。贫血往往与患者不良结局相关。目前指南推荐采用限制性输注红细胞策略，但所基于的证据强度不足，输注红细胞在临床实际中的影响以及最适合的血红蛋白输注阈值尚不明确。

一、脓毒症患者贫血潜在病因与机制

脓毒症患者贫血发生潜在的病理生理机制是多样的，包括炎性细胞因子的产生增加铁调素来减少铁的利用、液体负荷相关的血液稀释、医源性失血、促红细胞生成素 (erythropoietin, EPO) 及红细胞寿命减少[5,6]。近年来研究表明，脓毒症相关的贫血被认为是与炎症相关的 (如炎症性贫血)[7～9]。炎症性贫血通常是轻中度的贫血 (血红蛋白值<8.0g/dl)。炎症性贫血可发生在感染及炎症性疾病或肿瘤患者当中，尽管铁储备是充足的，其往往合并有低血清铁水平。这类患者的血清转铁蛋白水平会出现降低，红细胞大小及血红蛋白含量多为正常，如果炎症性疾病是长期的，红细胞的大小及血红蛋白含量也将轻度降低[9,10]。在铁稳态受损和促炎性细胞因子对红细胞生成的抑制作用下，伴随着红细胞膜的改变，使红细胞生存率降低，最终导致炎症性贫血[9,11]。

铁调素是炎症性贫血调节的关键因子[12]。铁调素通过以下途径降低血浆铁水平：①直接抑制肠道铁吸收；②下调小肠黏膜和巨噬细胞中运铁素的表达，促进巨噬细胞中铁储存[12,13]。脓毒症患者增加白细胞介素-6(IL-6)的水平能够诱导铁调素合成的增加，导致血浆铁水平降低[14]。血浆铁可以在24h内被显著抑制 (> 50%)[15]。此外，炎性反应、铁代谢和其他炎症性贫血相关参数之间可能存在交互作用，使得脓毒症患者铁代谢过程变得更加复杂[8,9,13,16]。一般来说，缺铁性贫血时血浆铁蛋白 (储存铁) 会减少，在脓毒症急性期反而增加[16]。贫血常在短时间 (数分钟到数小时内) 导致肾脏合成促红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 增加，但是在脓毒症患者中这一类反应会减弱[17,18]。严重的贫血与危重患者不良预后相关，降低的血浆铁水平是机体对病原体自然免疫的一部分[16]。研究发现，EPO在脓毒症小鼠的肾脏和肺部具有保护作用，EPO缺乏会导致脓毒症患者贫血加重[18,19]。因此，未来研究要更多地关注脓毒症患者在ICU住院早期阶段的炎症性贫血相关的指标。

二、脓毒症患者输注红细胞策略选择

在ICU住院期间，约有30%～50%的患者接受输注红细胞治疗，住院期间平均接受约5个单位的红细胞[20～22]。研究表明，大多数输注红细胞原因是血红蛋白值低，仅有约1/5的患者为出血事件所致[22]。脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，常伴有组织器官供氧减少和器官灌注不足[1]。在《脓毒症及脓毒性休克管理指南》修订过程中，自由性输注红细胞组阈值(血细胞比容<30%)作为早期目标导向治疗方案被推荐纳入先前的《脓毒症及脓毒性休克管理指南》中[23,24]。

Rosland等[25]通过前瞻性队列研究发现，约有半数感染性休克患者接受输注红细胞治疗，这些患者入院时的危重评分往往较高，伴随一定的出血和器官衰竭风险。随着临床治疗实践更新，经系统审查后，《脓毒症及脓毒性休克管理指南》(2016年)建议临床医师采用限制性输注红细胞策略，即对血红蛋白值<7.0g/dl的成年脓毒症患者进行输注红细胞，且未存在心肌缺血、严重低氧血症及急性失血等情况[26]。然而，这份指南基于临床证据 (两个临床试验) 有限，其中包括一个非直接关注于输注红细胞评估研究[27,28]。目前已经有一些观察性研究及试验开展寻找有利于危重患者预后输注红细胞的最适阈值时机[29]。

一项危重症患者输注红细胞相关的RCT研究(transfusion requirements in critical care, TRICC)中将研究人群随机分为自由性输注红细胞组 (血红蛋白阈值<10.0g/dl)与限制性输注红细胞组(血红蛋白阈值<7.0g/dl)。Hebert等[30]研究发现，两组之间30天病死率比较差异无统计学意义，亚组分析结果提示，不同疾病人群可能存在不同的输注红细胞阈值。近年来临床研究更加倾向于关注特定疾病的患者。在一项著名的大型随机对照试验 (transfusion requirements in septic shock, TRISS) 中，限制性输注红细胞组与自由性输注红细胞组比较，输注红细胞量较少，90天病死率、出院时生存率、生命支持治疗方案、缺血事件、输血不良反应率之间比较，差异均无统计学意义[27]。与此同时，Rygård等[31]在对TRISS研究中的人群进行长期随访期间，发现两组间在1年生存率与健康相关生活质量 (health-related quality of life, HRQoL) 比较，差异无统计学意义。TRISS研究和其子研究结果表明，采用限制性输注红细胞策略在脓毒性休克患者中不会对其近期及远期预后造成影响，同时能节省珍贵的血液资源。基于上述两项大型RCT研究，笔者研究发现，其中存在排除人群过多或者纳入过少的易患贫血人群的问题，如心脏外科术后、急性心肌缺血、脑外伤的患者[32]。因此未来的研究仍需要阐明在上述情况下，对危重患者人群采用降低输注红细胞阈值的安全性。

尽管Ryegård等[31]已证明限制性策略在脓毒性休克患者远期结局具有一定的安全性，但是在未发展为脓毒性休克的脓毒症患者中未得到体现。与上述结论不一致的是，一项单中心、随机、双盲临床研究 (the transfusion requirements in critically ill oncologic patients, TRICOP) 发现，在成年脓毒性休克合并实体肿瘤的人群中，限制性输注红细胞组 (血红蛋白阈值<7.0g/dl) 患者较自由性输注红细胞组接受更少量的红细胞治疗，在28天病死率、60天病死率及干预措施率、不良事件发生率方面比较，两组间差异无统计学意义，但自由性输注红细胞组的患者90天病死率更低[33]。这项研究有着严格的选择标准，尽管得出了一个相对同质的人群，在结论外推时需要谨慎解读。

三、展 望

临床上首次采用输血至今已超过300年，从那时起已有数百万人从中获益。然而，输注红细胞策略选择一直饱受争议。在近年来快速发展的危重症医学，输注红细胞决策仍摇摆不定。1999年，Hébert等[30]开展的著名研究结果提示，降低输注红细胞阈值是可以接受的，甚至在特定患者群体中是有益的，尤其是疾病严重程度较低和年轻的患者。这项观察结果推动着临床医师应用限制性输注红细胞阈值。之后一些观察性研究结果支持限制性输注红细胞策略开展[22,34]。随之输注红细胞阈值开始逐渐下降。但是近年来，同样有研究证明，输注红细胞与降低病死率相关。在SOAP(sepsis occurrence in acutely ill patients study)研究中，倾向性评分后显示输注红细胞患者较其他患者30天生存率更高[21]。在外科重症监护室中，Sakr等[35]研究发现，输注红细胞与较低的院内病死率相关 (RR=0.96，95% CI：0.92～0.99,P=0.031), 特别是66～80岁的患者，非心脏相关手术入住ICU的患者，高风险评分的患者及严重脓毒症的患者。Jensen等[36]同样研究发现，输注红细胞与降低社区获得性肺炎所致脓毒症病死率密切相关。回顾限制性输注红细胞临床研究，可能是输注红细胞阈值设置过低，以至于其获益大于风险。回顾Hébert等[30]研究, 仅有13%的参与人群最终纳入分析，因此其普遍性有待于进一步研究。此外，在之后的数据分析中，Deans等[37]研究发现，尽管在限制性输注红细胞组的无冠心病患者的30天病死率更低，但是在伴有冠心病的患者中结果截然相反。重症监护室中脓毒症患者采用一个固定阈值实际上可能并不符合临床实际。显然，对于一个年轻、先前健康、创伤后脓毒症的患者输注红细胞需求与伴有冠心病的老年患者不尽相同。

综上所述，输注红细胞需求可能因患者人群而存在差异。不同患者对输注红细胞的需求和反应是多样的，疾病严重程度更高的患者可能从输注红细胞中获益，存在器官功能不全的高风险患者，生理储备较差，可能更容易受到血红蛋白下降的影响。在进行输注红细胞决策时，临床工作者不能仅依赖一个固定不变的血红蛋白值，在今后的研究中应时刻反思输注红细胞实践。输注红细胞决策需要更多地考虑患者个体本身，包括年龄、是否存在冠心病风险等。9.0或10.0g/dl的输注红细胞阈值可能不适合所有人，7.0g/dl同样如此，当下临床医生面临的挑战是如何平衡贫血和输注红细胞的风险，从而决定每位患者正确的输注红细胞触发因素。